| 研究概要 |
イオンチャネル型クルタミン酸レセプター(iGluR)は、脊椎動物の中枢シナプスの神経伝達において中心的な役割を担い、創薬ターゲットとしても注目されている。iGluRは20種のサブタイプタンパク質が知られている構造・機能共に極めて多様性の高い受容体であるが、最近、研究代表者の及川はiGluRリガンド候補として多様な構造をる人工Gluアナログ類の化学合成を独自性の高い方法で行い、酒井(研究分担者)が生物活性を評価したところ、マウスの自発的行動を抑制する化合物IKM-159を見出した。またSwanson博士(研究協力者,Northwestern University, USA)はIKM-159が培養海馬神経細胞の自発的興奮性シナプス電流を抑制することも見出した。
そこで本研究でまIKM-159をはじめとするGluアナログの構造活性相関に関するデータを取得し、それをもとに構造最適化を合成化学的に行って、(1)活性を担う部分構造を明らかにする、(2)分子標的を明らかにしてその相互作用を明らかにする、(3)活性強度をIKM-159の100倍程度にまで向上させる、ことを目的としている。研究の方針はfragment evolution法に基づき行う。
H21年度は、IKM-159の大量調製を行った。具体的には、(E)-もしくは(Z)-iodoarcylic acidを用いるUgi/Diels-Alder反応によってオキサノルボルネン化合物へと高収率で導き、アリルアミノ基の導入およびドミノメタセシス反応を行ってヘテロ三環性化合物へと導いた。さらに、側鎖カルボキシル基への酸化と官能基の変換を行い、最後に酸加水分解ですべての保護基を除去して、IKM-159のラセミ体を400mg合成することに成功した。IKM-159の構造活性相関の解析のめに光学活性体調製の検討も進め、メントールとのエステル化によってジアステレオマーへと導き、高速液体クロマトグラフィーによる分離の検討を行う段階にまで到達することができた。
IKM-159の電気生理学的実験をSwanson博士が行い、GluA1/GluA2サブタイプを阻害することが明らかになり、これを論文投稿し、受理された。
さらに類縁体合成を進め、生物活性評価とAMPA受容体との相互作用解析へと進める予定である。
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