| 研究概要 |
イオンチャネル型グルタミン酸レセプター(iGluR)は、脊椎動物の中枢シナプスの神経伝達において中心的な役割を担い、創薬ターゲットとしても注目されている。iGluRは20種のサブタイプタンパク質が知られている構造・機能共に極めて多様性の高い受容体であるが、最近、研究代表者の及川はiGluRリガンド候補として多様な構造を有する人工Gluアナログ類の化学合成を独自性の高い方法で行い、酒井(研究分担者)が生物活性を評価したところ、マウスの自発的行動を抑制する化合物IKM-159を見出した。またSwanson博士(研究協力者,Northwestern University,USA)はIKM-159が培養海馬神経細胞の自発的興奮性シナプス電流を抑制することも見出した。
そこで本研究ではIKM-159をはじめとするGluアナログの構造活性相関に関するデータを取得し、それをもとに構造最適化を合成化学的に行って、(1)活性を担う部分構造を明らかにする、(2)分子標的を明らかにしてその相互作用を明らかにする、(3)活性強度をIKM-159の100倍程度にまで向上させる、ことを目的としている。研究の方針はfragment evolution法に基づき行う。
H23度は、IKM-159の不斉合成法を開発し、両鏡像体を約10mg合成した。マウス脳室内投与によるin vivo活性評価では(2R)-体が活性で、(2s)-体は不活性であることを明らかにすることができた。ラセミ体を用いるX線結晶構造解析では(2R)-体がGluA2と結合していることが示されている。現在は電気生理学的試験によって、神経細胞受容体への作用を調べているところであるが、この試験においても、(2R)-体が活性を示すと予想できる。グルタミン酸は(2S)-体が活性を有し、(2R)-体は不活性であるため、IKM-159に関するこの発見は、基礎研究から創薬応用への幅広い分野に対して大きなインパクトを与えるものである。
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