新規プロテインキナーゼC阻害剤の作用機序の解明研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21603016
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 袖岡 幹子 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 主任研究員 (60192142)
• 研究分担者: 平井 剛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (50359551) ; 田村 結城 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 客員研究員 (50442984)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: プロテインキナーゼC / 酵素阻害剤 / Isobenzofuranone誘導体 / ホスファチジルセリン / 構造活性相関 / 有機合成

研究概要

本研究では、PKCの生理的リガンドであるdiacylglycerol(DAG)を元に設計した新規isobenzofuranone(IB)誘導体を用いて、PKCの活性化機構を分子レベルで明らかにすることを目指した。IB誘導体は、同様の骨格を有しながらPKC・を活性化する場合と阻害する場合がある。本研究の主目的はIB-15Aの作用機序解明であるが、活性化剤の作用機序も併せて理解する必要があった。この3年間で、まず種々の活性型IB誘導体の特徴を明らかにした。さらにIB-15Aが、典型的な活性化剤とはおそらく異なる位置に結合し、PKC・と脂質との相互作用に影響を及ぼして阻害活性を発揮していることまで突き止めることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Design and synthesis of protein kinase Cαactivators based on .'out of pocket' interactions (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirai, G., Ohkubo, M., Tamura, Y. and Sodeoka, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21 ページ: 3587-3590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis of isobenzofuranone derivatives and their unique character as protein kinase Cα(PKCα) activators (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirai, G., Ogoshi, Y., Ohkubo, M., Tamura, Y., Watanabe, T., Shimizu, T. and Sodeoka, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 50 ページ: 3609-3612
  • 査読あり
• [学会発表] Isobenzofuranone誘導体を基盤としたProtein Kinase C阻害剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 酒井基成、田村結城、平井剛、袖岡幹子
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] 新規イソベンゾフラノン誘導体のPKC阻害機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村結城、平井剛、袖岡幹子
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第14回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-08
• [学会発表] Novel isobenzofuranone derivatives having Protein Kinase Cinhibitory activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuki Tamura, Go Hirai, Megumi Ohkubo, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: EMBO Conference Series, Chemical Biology 2010
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Study on PKC inhibition by novel isobenzofuranone derivatives and their mechanism of action (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuki Tamura, Go Hirai, Megumi Ohkubo, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: The 25^<th> NAITO Conference on Chemical Biology[II]
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20090908-11
• [学会発表] 新規Isobenzofuranone誘導体のPKC阻害活性と作用機序に関する研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田村結城、平井剛、大窪恵、袖岡幹子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第4回年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20090518-19