神経投射再生を目指した評価系の構築とそれを制御する低分子化合物の探索

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21650089
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10303843) ; 泉 安彦 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60456837)
• キーワード: 神経投射 / 神経突起伸長 / ドパミンニューロン / インテグリン

研究概要

パーキンソン病は、中脳黒質ドパミンニューロンの選択的脱落を病理学的特徴とし、その投射先である線条体でのドパミン量の低下に起因する運動機能障害を呈する神経変性疾患である。本研究では、パーキンソン病で失われた黒質-線条体神経投射を再生させるために、まず、ドパミンニューロンによる線条体神経支配の機序を明らかにすることを目指した。はじめに、中脳初代分散培養細胞を用いてドパミンニューロンによる線条体神経支配を評価できる系の構築を試みた。シリコン製隔離壁を用いて中脳細胞領域と線条体細胞領域を対峙させて形成し、培養したところ、ドパミンニューロンの軸索は中脳細胞領域から線条体細胞領域へ著しく進展した。進展したドパミンニューロンの軸索は線条体ニューロンとシナプスを形成していたことから、神経支配が成立していると考えられた。次に、ドパミンニューロンによる線条体神経支配の機序を検討したところ、液性因子の関与は小さく、細胞接着因子であるインテグリンの寄与が大きいことを明らかとなった。インテグリンはαとβのサブユニットからなるヘテロダイマーで、そのサブタイプについて特定したところ、インテグリンα5β1が重要な役割を果たしていることを見出した。この新知見は黒質-線条体ドパミン神経投射の形成機構の一端を解明しただけでなく、ドパミンニューロンによる線条体神経支配を促進する分子を見出したという点で、パーキンソン病における細胞移植療法の実用化に大いに貢献すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Glutathione biosynthesis via activation of the nuclear factor E2-related factor 2(Nrf2)-antioxidant-response element (ARE) pathway is essential for neuroprotective effects of sulforaphane and 6-(methylsulfinyl) hexyl isothiocyanate. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, K., Kume, T., Muto, C., Takada-Takatori, Y., Izumi, Y., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 巻: 115 ページ: 320-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholine esterase inhibitors : role of α4 and α7 receptors in neuroprotection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A., Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y.
  • 雑誌名: J.Mol.Neurosci. 巻: 40 ページ: 211-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine facilitates α-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa, K., Izumi, Y., Takeuchi, H., Yamamoto, N., Kume, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohama, S., Sawada, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 391 ページ: 129-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of chronic nicotine treatment-induced enhancement of the sensitivity of cortical neurons to the neuroprotective effect of donepezil in cortical neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y., Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 巻: 112 ページ: 265-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, evaluation and QSAR analysis of N^1-substituted norcymserine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, J., Hijikuro, I., Kihara, T., Murugesh, G.M., Fuse, S., Kunimoto, R., Tsumura, Y., Akaike, A., Niidome, T., Okuno, Y., Takahashi, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 1718-1720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and evaluation of carbamate-modified(-)-N^1-phenethylnorphysostigmine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, J., Hijikuro, I., Kihara, T., Murugesh, G.M., Fuse, S., Tsumura, Y., Akaike, A., Niidome, T., Takahashi, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett 巻: 20 ページ: 1721-1723
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K/Akt/mTOR signaling regulates glutamate transporter 1 in as trocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu, X., Kihara, T., Akaike, A., Niidome, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 393 ページ: 514-518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abeta-induced BACE-1 cleaves N-terminal sequence of mPGES-2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kihara, T., Shimmyo, Y., Akaike, A., Niidome, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 393 ページ: 728-733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological characterization of ADAM22 variants reveals the importance of a disintegrin domain sequence in cell surface expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sagane, K., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Recept.Signal Transduct.Res. 巻: 30 ページ: 72-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of heme oxygenase-1 by proteasome inhibition affords dopaminergic neuroprotection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N., Izumi, Y., Matsuo, T., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 巻: 88 ページ: 1934-1942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depolarizing stimuli cause persistent and selective loss of orexin in rat hypothalamic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Kurosu, S., Michinaga, S., Hisatsune, A., Isohama, Y., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 31 ページ: 1131-1138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haloperidol, spiperone, pimozide and aripiprazole reduce intracellular dopamine content in PC12 cells and rat mesencephalic cultures : implication of inhibition of vesicular transport. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, T., Izumi, Y., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 巻: 640 ページ: 68-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinases support survival of activated microglia that mediate thrombin-induced striatal injury in organotypic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, M., Katsuki, H., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 巻: 88 ページ: 2155-2164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1 contributes to pathology associated with thrombin-induced striatal and cortical injury in organotypic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, M., Katsuki, H., Unemura, K., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1347 ページ: 170-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effect of aripiprazole against glutamate cytotoxicity in dopaminergic neurons of rat mesencephalic cultures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, T., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 巻: 481 ページ: 78-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction and quantitative evaluation of dopaminergic innervation of striatal neurons in dissociated primary cultures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakita, S., Izumi, Y., Matsuo, T., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Methods. 巻: 192 ページ: 83-89
  • 査読あり
• [学会発表] パラコート誘発細胞死における細胞内ヘムの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本隆盛, 泉安彦, 江角将之, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡 グランシップ ツインメッセ静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] SP養成及びPBLチュートリアル教育プログラムの現状と課題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美, 新田淳美, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡 グランシップ ツインメッセ静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] PC12細胞における細胞外および細胞内ドパミンに対するクルクミンの作用:細胞膜および小胞モノアミントランスポーターの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 金子周司, 澤田秀幸, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] ラット心虚血-再灌流障害に対するセロフェンド酸による保護作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 五百蔵忠明, 赤尾昌治, 久米利明, 井口守丈, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 培養大脳皮質-線条体切片におけるトロンビン誘発障害とheme oxygenase-1の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 低濃度H_2O_2はP13K-Aktシグナル経路を介して細胞保護作用を発揮する (2011)
  • 著者名/発表者名: 西本高明, 松本明, 木原武士, 赤池昭紀, 杉本八郎
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A., Kume, T., Izumi, Y.
  • 学会等名: The 20th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
  • 発表場所: Kagoshima, Kagoshima Public Center(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] 培養線条体細胞におけるsulforaphaneによるNrf2-ARE経路活性化機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野景太, 久米利明, 大西絵里香, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] トロンビンによる線条体障害を媒介する活性化ミクログリアにおけるMAPキナーゼの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] グルココルチコイドは培養大脳皮質アストロサイトにおいてグルココルチコイド受容体の発現低下を介して細胞増殖を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 畝村和宏, 久米利明, 近藤みなみ, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第20回日本臨床精神神経薬理学会第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 仙台市 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-09-16
• [学会発表] アリピプラゾールによるグルタミン酸誘発ドパミンニューロン死に対する保護作用機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 京都市 京都大学薬学部
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] ロテノンによるタウ蛋白のリン酸化および細胞毒性に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本郷春幸, 木原武士, 夏目和明, 泉安彦, 久米利明, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 京都市 京都大学薬学部
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] ラット初代培養心筋細胞における酸化ストレスに対するsulforaphaneの保護作用機序の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米利明, 市川茉莉那, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第117回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島 徳島県郷土文化会館
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] Paraquat activates Nrf2-ARE pathway : implication of decrease in proteasome activity in dopamine-mediated cytotoxicity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Matsushima, S., Yamamoto, N., Kume, T., Sawada, H., Akaike, A.
  • 学会等名: World Pharma 2010
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Neuroprotective effect of serofendic acid on in vitro and in vivo neuronal injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Izumi, Y., Akaike, A.
  • 学会等名: World Pharma 2010
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Reconstruction of the nigrostriatal projections in dissociated primary cultures : A role of striatal cells in dopaminergic neurite outgrowth. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakita, S., Izumi, Y., Kume, T., Sawada, H., Akike, A.
  • 学会等名: World Pharma 2010
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Search for neuroprotective substances regulating cytotoxicity induced by glutamate and oxidative stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A.
  • 学会等名: Proceedings of the Spring International Convention of The Pharmaceutical Society of Korea
  • 発表場所: Daegu EXCO, Daegu Korea(招待講演)
  • 年月日: 2010-04-15
• [図書] 実践行動薬理学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘志、辻稔、赤池昭紀
  • 総ページ数: 363
  • 出版者: 株式会社金芳堂
• [図書] 分析化学I基礎化学から医療薬学へ (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、佐治英郎, 他8名
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 分析化学II機器分析の医療薬学への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、佐治英郎, 他10名
  • 総ページ数: 239
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 薬物動態学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、橋田充, 他10名
  • 総ページ数: 196
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 医薬品開発論 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、橋田充, 他14名
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 廣川書店