がんの超早期発見・早期治療を可能にする複合機能化MRI造影剤・抗がん剤の基礎研究

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21650108
• 研究機関: 静岡大学
• 研究代表者: 山下 光司 静岡大学, 創造科学技術大学院, 教授 (60110748)
• 研究分担者: 阪原 晴海 浜松医科大学, 医学部, 教授 (10187031) ; 竹原 康雄 浜松医科大学, 医学部付属病院, 准教授 (70188217) ; 中村 悟己 浜松医科大学, 医学部付属病院, 助教 (20377740) ; 藤江 三千男 浜松医科大学, 技術部, 技術専門職員 (90397373) ; 岡野 孝 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90194373)
• キーワード: がん早期発見 / がん早期治療 / MRI造影剤 / リン糖抗がん剤 / 複合機能化

研究概要

当該研究課題では、(1)がんを選択的に描出できるMRI造影剤、(2)抗がん剤との複合機能化により複合機能化MRI造影剤・抗がん剤を開発する目的の基礎研究を行う。
平成21年度は、(1)では、糖及び/又はアミノ基等の生体内分子認識機能を有する残基を外殻に持つGd-DTPA錯体を「非加水分解経路」により調製し、縦緩和率(r1)約20[sec^<-1>・mM^<-1>]の新規なMRI造影剤を再現性良く調製する方法を開発した。また、「加水分解経路」により、DEN-OHを調製する加水分解反応条件を検討し、DEN-HOとしてはr1値として約35[sec^<-1>・mM^<-1>]の造影剤を開発したが、再現性の良い反応条件を設定できなかった。
研究の目的の(2)の複合機能化造影剤・抗がん剤の研究では、生体内分子を認識する糖及び抗がん剤としてがんを選択的・特異的に認識するリン糖とでハイブリッドすることにより、造影剤と抗がん剤の両方の機能を併せ持つ新規な薬剤を開発する研究を次の2つの方法で行った。(i)抗がん活性の高いトリブロモリン糖の水溶性化、(ii)糖デンドリマー型Gd-DTPA錯体のターミナル部の糖をグルコース及びリン糖誘導体との複合化、を行った。
(i)のリン糖抗がん剤の水溶性化では、シクロデキストリンによる包摂化合物を調製し、水溶性化に成功した。しかし、MTT法による白血病細胞(K562及びU937細胞)に対する活性は、包摂前と比較し、増強されなかった。
(ii)の当該複合機能化MRI造影剤・抗がん剤の調製に世界で最初に成功した。抗がん剤としての評価としてはMTT法によるin vitro評価を行った。当該の複合機能化「MRI造影剤-抗がん剤」のMRI造影剤としての効果のin vitro評価及び抗がん剤としてin vitro評価及び両者の機能の複合機能の評価は今後の課題である。今後の研究により当該の研究の目的が達成されれば、初期がん(ここでは、直径1mm程度の小さながん)を画像化すると同時にリン糖のがんに対する選択的・特異的な強い相互作用によって、がんに集積する従来にはない優れた「MRI造影剤-抗がん剤」の開発の基礎研究を達成できる。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis, In vitro and In vivo studies of Gd-DTPA-XDA-D1-Glc(OH) complex as a new Potential MRI Contrast Agent (2010)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa Ozaki, Arigala Uma Ravi Sankar, Mitsuji Yamashita, Takashi Aoki, Yasutaka Tanaka, Motohiko Kimura, Mitsuo Toda, Michio Fujie, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20(3) ページ: 932-934
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of dendritic Gd-DTPA complexes for MRI contrast agents (2010)
  • 著者名/発表者名: Yu, Gang, Yamashita, Mitsuji, Tian, Mei, Zhang, Hong, Ozaki, Nobuhisa, Yamashita, Junko, Fujie, Michio, Takehar, Yasuo, Sakahara, Harumi
  • 雑誌名: Current Medical Imaging Reviews 6(1) ページ: 42-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and in vitro evaluation of 2,3-dibromo-3-methyl-1-phenylphospholane 1-oxide for potential anti-proliferative effects (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujie, Michio, Nakamura, Satoki, Asai, Kazuhide, Yamashita, Junko, Kiyofuji, Keita, Yamashita, Mitsuji
  • 雑誌名: J. Environ. Biol 30(6) ページ: 945-950
  • 査読あり
• [雑誌論文] R & D of Novel Medicinal Materials for Curing Cancer : Sugar Modified Gd-DTPA MRI Contrast Agents and Phospha Sugar Anti-Cancer Agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Junko Yamashita, Mitsuji Yamashita, Michio Fujie, Kazuhide Asai, Takuya Suyama, Satoru Ito, Valluru Krishna Reddy, Manabu Yamada, Keisuke Ogawa, Nobuhisa Ozaki, Satoki Nakamura, Takashi Aoki, Gang Yu, Kengo Aoshima, Tatsunori Kato, Nao Kamikage, Keita Kiyofuji, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara, Hisao Takayanagi, Tatsuo Oshikawa, Sophie Laurent, Carmen Burtea, L.Vander Elst, Robert N.Muller
  • 雑誌名: J. Automation, Mobile Robitics & Intelligent Systems 3(4) ページ: 2080-2145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Evaluation of Novel MRI Contrast Agents of Chemically Modified Gd-DTPA Complexes with Sugars (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaki Sugiyama, Mitsuji Yamashita, Gang Yu, Michio Fujie, Keisuke Ogawa, Nobuhisa Ozaki, Takashi Aoki, Sayaka Mizuno, Shingo Okada, Kentarou Tachi, Kengo Aoshima, A.Uma Ravi Shankar, Bitragunta Siva Kumar, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara
  • 雑誌名: J. Automation, Mobile Robitics & Intelligent Systems 3(4) ページ: 191-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel phospha sugar analog : synthesis and evaluation of 2,3-dibromo-3-methyl-1-phenylphospholane 1-oxide as a new class of potentialanti-proliferative materials for leukemia cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujie, Michio, Nakamura, Satoki, Asai, Kazuhide, Niimi, Taishi, Yamashita, Junko, Kiyofuji, Keita, Shibata, Kiyoshi, Suzuki, Masako, Aoshima, Reiji, Urano, Tetsumei, Mitsuji Yamashita, et al
  • 雑誌名: Heterocyclic Communications 15(4) ページ: 273-278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation and characterization of phospholanes and phospha sugars as novel anti-cancer agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito, Satoru, Yamashita, Mitsuji, Niimi, Taishi, Fujie, Michio, Reddy, Valluru Krishna, Totsuka, Hirono, Haritha, Buchammagari, Maddali, Kasthuraiah, Nakamura, Satoki, Asai, Kazuhide, et al
  • 雑誌名: Heterocyclic Communications 15(1) ページ: 23-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and in vitro evaluation of 2,3-dibromo-3-methyl-1-phenylphospholane 1-oxide for potential anti-proliferative effects (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujie Michio, Nakamura Satoki, Asai Kazuhide, Yamashita Junko, Kiyofuji Keita, Yamashita Mitsuji
  • 雑誌名: Journal of environmental biology/Academy of Environmental Biology, India 20(3) ページ: 945-950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of innovated MRI contrast agent for detecting cancer tissue (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, Mitsuji, Ozaki, Nobuhisa, Yamashita, Junko
  • 雑誌名: Kagaku (Kyoto, Japan) 64(11) ページ: 56-61
• [学会発表] がんを安全・高感度で鮮明に画像化できるナノサイズシュガーボールデンドリマー型新規MRI造影剤の開発研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下光司
  • 学会等名: 平成21年度医療機器開発推進研究ナノメディシン研究成果発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-02-24
• [学会発表] Research on medicinal materials for diagnosis and therapy of cancer in collaboration with medicinal sciences---Syntheses and evaluation of novel sugar-dendritic MRI contrast agents and phospha sugar anti-cancer agents (医学との連携によるがんの診断・治療のための医用材料の研究---新規な糖デンドリマー型MRI造影剤及びリン糖抗がん剤の合成と評価) (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下光司
  • 学会等名: Pusan National University-Shizuoka University Joint Symposium and Graduate Students Forum for Promotion of the DDP
  • 発表場所: Hamamatsu City, Japan
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] Synthesis of Gd-DTPA-XDA-D1-2Glc(OH) Complex and in vitro and in vivo Studies as a New Potential MRI Contrast Agent (Gd-DTPA-XDA-D1-Glc(OH) 錯体の合成と新規高性能MRI造影剤としての in vitro 及び in vivo 研究) (2010)
  • 著者名/発表者名: Arigala.Uma Ravi Sankar, Mitsuji Yamashita, K.Srinivasulu, Nobuhisa Ozaki, Takashi Aoki, Yasutaka Tanaka, Mothohiko Kimura, Mitsuo Toda, Michio Fujie, Yasuo Takehara, Harumi Takahara
  • 学会等名: Pusan National University-Shizuoka University Joint Symposium and Graduate Students Forum for Promotion of the DDP
  • 発表場所: Hamamatsu City, Japan
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] Synthesis and MTT in vitro Evaluation of Novel Phospha Sugar Derivatives for Developing Anti-cancer Agents (新規なリン糖誘導体の合成及びMTT法による抗がん剤の in vitro 評価) (2010)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Yamaoka, Akiho Sawada, Kazuhide Asai, Takuya Suyama, Taishi Niima, Junko Yamashita, Manabu Yamada, Kambam Srinivasulu, Mitsuji Yamashita, Michio Fujie, Satoki Nakamura, Kazunori Ohnishi, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara, David F.Wiemer
  • 学会等名: Pusan National University-Shizuoka University Joint Symposium and Graduate Students Forum for Promotion of the DDP
  • 発表場所: Hamamatsu City, Japan
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] がんの早期発見・早期治療を目指す医用材料-新規なリン糖誘導体の合成と生理活性評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下光司・藤江三千男・山下純子・山田学・清藤圭太・尾崎伸久・杉山雅紀・安部聡一郎・浅井一秀・新美大志・陶山拓也・澤田亜季歩・山岡真弓・中村悟己
  • 学会等名: 第36回有機典型元素化学討論会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 20091210-20091212
• [学会発表] がんの早期発見・早期治療の技術革新のための医工連携による医用材料開発研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下純子, 山下光司, 青木峻, 尾崎伸久, 杉山雅紀, 山田学, 山岡真弓, 澤田亜季歩, 清藤圭太, 常川謙二, 藤江三千男, 中村悟己, 竹原康雄, 阪原晴海
  • 学会等名: 第40回中部科学関係学協会支部連合秋季大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20091107-20091108
• [学会発表] 糖によりGd-DTPAを化学修飾した新規MRI造影剤の合成と評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉山雅紀・山下光司・A.Uma Ravi Sankar・尾崎伸久・阪原鳴海・竹原康雄
  • 学会等名: 第40回中部科学関係学協会支部連合秋季大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20091107-20091108
• [学会発表] 新しい抗がん剤並びにMRI造影剤の研究開発-ブロモ基を有する含リン複素環化合物あるいはデオキしブロモリン糖誘導体の合成と抗がん活性並びに肝細胞がんの画像化の評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下光司, 藤江三千男, 山下純子, 山田学, 杉山雅紀, 尾崎伸久, 浅井一秀, 新美大志, 陶山拓也, マッダリ カスツライアー, 中村悟己
  • 学会等名: 第39回複素環化学討論会
  • 発表場所: 千葉、柏
  • 年月日: 20091014-20091016
• [学会発表] がんの早期発見・早期治療のための医用材料のイノベーション (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下光司
  • 学会等名: イノベーションジャパン2009
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090916-20090918
• [学会発表] R & D of Novel Medicinal Materials for Curing Cancer : Sugar Modified Gd-DTPA MRI Contrast Agents and Phospha Sugar Anti-cancer Agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Junko Yamashita, Mitsuji Yamashita, Michio Fujie, Kazuhide Asai, Takuya Suyama, Satoru Ito, Valluru Krishna Reddy, Manabu Yamada, Keisuke Ogawa, Nobuhisa Ozaki, Satoki Nakamura, Takashi Aoki, Nobuhisa Ozaki, Gang Yu, Kengo Aoshima, Tatsunori Kato, Nao Kamikage, Keita Kiyofuji, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara, Hisao Takayanagi, Tatsuo Oshikawa, Sophie Laurent, Carmen Burtea, L.Vander Elst, Robert N.Muller
  • 学会等名: 8th Inter-Academia 2009 (IA 2009)
  • 発表場所: Kazimierz Dolny, Poland
  • 年月日: 20090914-20090916
• [学会発表] Synthesis and Evaluation of Novel MRI Contrast Agents of Chemically Modified Gd-DTPA Complexes with Sugars (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaki Sugiyama, Mitsuji Yamashita, Gang Yu, Michio Fujie, Keisuke Ogawa, Nobuhisa Ozaki, Takashi Aoki, Sayaka Mizuno, Shingo Okada, Kentarou Tachi, Kengo Aoshima, A.Uma Ravi Shankar, Bitragunta Siva Kumar, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara
  • 学会等名: 8th Inter-Academia 2009 (IA 2009)
  • 発表場所: Kazimierz Dolny, Poland
  • 年月日: 20090914-20090916
• [学会発表] Medicinal Materials for Early Finding and Curing Tumor : Synthesis and Evaluation of Phospha Sugars for Anti-cancer Agents「がんの早期発見・早期治療の為の新規な糖デンドリマー型MRI造影剤及びリン糖抗がん剤」 (2009)
  • 著者名/発表者名: Mitsuji Yamashita, 山下光司
  • 学会等名: 第44回ヘテロ原子化学セミナー
  • 発表場所: 紀伊勝浦、和歌山
  • 年月日: 20090903-20090905
• [学会発表] Medical Materials for Early Finding and Curing Tumours : Synthesis and Evaluation of Deoxybromo-phospha Sugars for Anti-tumour Agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Junko Yamashita, Mitsuji Yamashita, Manabu Yamada, Taishi Niimi, Michio Fujie, Kazuhide Asai, Takuya Suyama, Maddali Kasthuraiah Reddy, Satoki Nakamura
  • 学会等名: 22^<nd> International Congress on Heterocyclic Chemistry (ICHC-22)
  • 発表場所: St. John's, Newfoundland and Labrador, CANADA
  • 年月日: 20090802-20090807
• [学会発表] Studies on Dendritic Sugar-ball-Gd-DTPA-complexes as Novel MRI Contrast Agents for Blood Vessels and Tumours (2009)
  • 著者名/発表者名: Mitsuji Yamashita, Takashi Aoki, Keisuke Ogawa, Nobuhisa Ozaki, Michio Fujie, Siva Kumar Bitragunta, Uma Ravi Sankar Arigala, Sayaka Mizuno, Junko Yamashita, Keita Kiyofuji, Gang Yu, Kengo Aoshima, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara, Sofie Laurent, Carmen Burtea, L.Vander Elst, Robert N.Muller
  • 学会等名: 15^<th> European Carbohydrate Symposium (EuroCarb 15)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20090719-20090724
• [学会発表] Novel Preparation of Deoxybromophospha Sugar Analogues and In vitro Evaluation as Anti-tumour Agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Junko Yamashita, Mitsuji Yamashita, Manabu Yamada, Taishi Niimi, Michio Fujie, Kazuhide Asai, Takuya Suyama, Maddali Kasthuraiah Reddy, Satoki Nakamura
  • 学会等名: 15^<th> European Carbohydrate Symposium (Euro Carb 15)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20090719-20090724
• [学会発表] Medical Materials for Earlier Finding and Curing Tumors : Syntheses and Evaluation of Sugar-Ball-Dendritic MRI Contrast Agents and Deoxybromophospha Sugars for Tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: Mitsuji Yamashita, Junko Yamashita, Manabu Yamada, Michio Fujie, Taishi Niimi, Kazuhide Asai, Takuya Suyama, Satoki Nakamura, Takashi Aoki, Keisuke Ogawa, Nobuhisa Ozaki, Gang Yu, Kengo Aoshima, Yasuo Takehara, Harumi Sakahara, Norio Miura, Sophie Laurent, Carmen Burtea, L.Vander Elst, Robert N.Muller
  • 学会等名: 9th International Conference on Heteroatom Chemistry (ICHAC-9)
  • 発表場所: Oviedo Spain
  • 年月日: 20090630-20090704
• [学会発表] Improved Contrast Enhancement of Experimentally Induced Rat Hepatocellular Carcinoma Using New Blood Pool Contrast Agent, Dendrimers DTPA-D1Glc(OH) (2009)
  • 著者名/発表者名: Y.Takehara, T.Aoki, M.Yamashita, M.Fujie, K.Muramatsu, H.Sakahara, N.Sadatoh, H.Takeda
  • 学会等名: International Society for Magnetic Resonance in Medicine (ISMRM)
  • 発表場所: Honululu, Hawaii
  • 年月日: 20090418-20090422
• [学会発表] 新規なリン糖あるいはホスホラン誘導体の化学合成及びMTT法による抗がん剤評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下純子・山田学・浅井一秀・新美大志・陶山拓也・山岡真弓・澤田亜季歩・山下光司・藤江三千男・中村悟己
  • 学会等名: 第2回リン化合物討論会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] がんの早期発見・早期治療の為の医用材料開発研究-糖デンドリマー型Gd-DTPA錯体の調製と in vitro 及び in vivo 評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉山雅紀・尾崎伸久・ARIGALA Uma Ravi Sankar・Kambam Srinivasulu・山下純子・清藤圭太・常川謙二・山下光司・藤江三千男・竹原康雄・間賀田泰寛・阪原晴海
  • 学会等名: 第2回リン化合物討論会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] Research and development of medicinal materials for early stage finding and curing tumors (がんの早期発見・早期治療のための医用材料の研究開発) (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下光司
  • 学会等名: Germany-Japan Joint Symposium and Graduate Students Forum for the Promotion of the DDP
  • 発表場所: Shizuoka City. Japan
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] がんの早期発見・早期治療の技術革新のための医工連携による医用材料開発研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下純子, 山田学, 尾崎伸久, 清藤圭太, 常川謙二, 浅井一秀, 陶山卓也, 新美大志, 杉山雅紀, Uma Ravi Sankar Arigala, 山岡真弓, 澤田亜李歩, 戸田三津夫, 田中康隆, 木村元彦, 山下光司, 藤江三千男, 中村悟己, 竹原康雄, 阪原晴海
  • 学会等名: 平成21年度日本生体医工学東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] 湿潤時潤滑性医用高分子材料あるいは親水性医用材料の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 安部聡一郎, 清藤圭太, 常川謙二, 大嶽祐八, 樫平帆波, 藤江三千男, 山下光司
  • 学会等名: 平成21年度日本生体医工学東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] QCM法を用いた細胞に対する薬物の毒性評価法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村元彦, 岡本真悟, 大橋和義, 山下光司
  • 学会等名: 平成21年度日本生体医工学東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-10-17
• [図書] 化学 (分担執筆)「がん組織を捉える革新的MRI造影剤の開発」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下光司, 尾崎伸久, 山下純子
  • 総ページ数: 77
  • 出版者: 化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.eng.shizuoka.ac.jp/plasma/Japan/member02.php?n=29
• [備考]
  • URL: http://shizuoka-6m.web.infoseek.co.jp/yama/yama.htm