がんの超早期発見・早期治療を可能にする複合機能化MRI造影剤・抗がん剤の基礎研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21650108
• 研究機関: 静岡大学
• 研究代表者: 山下 光司 静岡大学, 創造科学技術大学院, 特任教授 (60110748)
• 研究分担者: 阪原 晴海 浜松医科大学, 医学部, 教授 (10187031) ; 竹原 康雄 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (70188217) ; 中村 悟己 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (20377740) ; 岡野 孝 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90194373) ; 藤江 三千男 浜松医科大学, 技術部, 技術専門職員 (90397373)
• キーワード: がん早期発見 / がん早期治療 / MRI造影剤 / リン糖抗がん剤 / 複合機能化

研究概要

当該研究課題において、(1)がんを選択的に描出できる糖デンドリマー型MRI造影剤、(2)新規なリン糖抗がん剤、(3)抗がん剤とMRI造影剤の複合化に関する基礎研究を行った。
平成23年度は、(1)に課題において、現在臨床使用されているMRI造影剤のMagnevistを糖で化学的に修飾し、高感度のMRI造影剤を開発した(目標:Magnevistの10倍の高感度、血管貯留性)。(i)生体内分子認識機能を有する糖残基を外殻に持つ堅い構造の芳香族系配位子のGd-DTPA錯体を「非加水分解経路」により調製し、縦緩和度(r1)約20[sec^<-1>・mM^<-1>の新規なMRI造影剤を開発した。また、(ii)「加水分解経路」による糖残基を外殻に有するDEN-OH(rl≒35[sec^<-1>・mM^<-1>])を開発した。しかし、調製の再現性・最適化、スケールアップ条件の設定には至らなかった。(2)リン糖抗がん剤(目標:単剤による様々な種類のがんの治療)では、現在臨床使用されている抗がん剤Gleevecの10～1000倍高い活性、広いスペクトル等優れた性質の「多標的型分子標的抗腫瘍剤」を開発した。分岐リン糖トリブロモ誘導体(TBMPP)の立体構造の解析に成功した。TBMPPは、様々な種類のがんの細胞周期に関与するがん化促進因子のCdc25Bの発現を抑制することを発見した。それ故、リン糖誘導体は、「様々な種類のがんの有効な治療薬」になり得る。また、TBMPPを界面活性剤やリボソーム等に内包化して水溶性化に成功し、動物実験を開始した。CPhI Japan2012展示発表、論文発表及び新聞報道された。(3)抗がん剤とMRI造影剤の複合化の研究(目標:抗がん剤の送達及びがん治療の可視化)では、糖デンドリマー型Gd-DTPA錯体のターミナル部を糖及びリン糖誘導体で複合化し、そのin vitro評価を行い、がんを選択的・特異的に画像化し同時に治療を開始する新規な複合機能材料の基礎データを得た。本格的開発研究は今後の課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of novel phosphasugar anticancer agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Yamaoka, Mitsuji Yamashita, Manabu Yamada, Michio Fujie, Keita Kiyofuji, Nobuhisa Ozaki, Kazuhide Asai, Taishi Niimi, Takuya Suyama, Junko Yamashita, Akiho Sawada, Reiko Makita, Masaki Sugiyama, MitsuoToda, Satoki Nakamura, and Kazunori Ohnishi
  • 雑誌名: Pure and Applied Chemistry 巻: 84(1) ページ: 37-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional repression of Cdc25B by IER5 inhibits the proliferation of leukemic progenitor cells through NF-YB and p300 in acute myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Satoki;, et.al., (他15名)(Corresponding Author: Nakamura, Satoki, Yamashita, Mitsuji)
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(11) ページ: e28011
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0028011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation and evaluation of novel sugar dendritic Gd-DTPA complexes for MRI contrast agents and phospha sugars for anti-tumour agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiyofuji, Keita;, et. al., (他26名)(Corresponding Author: Yamashita, Mitsuji)
  • 雑誌名: Advanced Materials Research 巻: 222 ページ: 217-220
  • DOI: 10.4028/www.scientific.net/AMR.222.217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of phospha sugar analogs and their evaluation as novel anticancer agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsunekawa, Kenji;, et.al., (他10名)(Corresponding Author: Yamashita, Mitsuji)
  • 雑誌名: Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 巻: 186(4) ページ: 936-944
  • DOI: 10.1080/10426507.2010.530326
  • 査読あり
• [学会発表] Research and development of novel medicinal materials for diagnosis and therapy of cancers : Syntheses and evaluation of novel sugar-dendritic MRI contrast agents and multi-type molecular targeted anti-tumor drugs of phospha sugars as well as their advanced medicinal materials (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuji Yamashita, et.al., (他19名)(Corresponding Author: Mitsuji Yamashita)
  • 学会等名: The 4th International Conference on Health and Longevity Sciences(ICHALS、第16回静岡健康・長寿学術フォーラム)
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター(グランシップ、静岡市)
  • 年月日: 20111021-20111022
• [学会発表] Research and Development of Medicinal Materials for Diagnosing and Curing Cancer (3)---Synthesis and Evaluation of Novel Phospha Sugar Anti-cancer Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Yamashita, et.al., (他16名)(Corresponding Author: Mitsuji Yamashita)
  • 学会等名: Inter-Academia 2011 (10^<th> International Conference on Global Research and Education ; IA2011)
  • 発表場所: Alexandru Ioan Cuza University (Sucevita, Romania)
  • 年月日: 20110926-20110929
• [学会発表] Medicinal Materials for Diagnostic Imaging and Curing Tumors : Syntheses and Evaluation of Sugar-Ball- Dendritic MRI Contrast Agents and Phospha Sugars (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuji Yamashita, et.al., (他20名)(Corresponding Author: Mitsuji Yamashita)
  • 学会等名: 21st International Symposium on Glycoconjugates (GLYCO 21)
  • 発表場所: University of Vienna (Vienna, Austria)
  • 年月日: 20110821-20110826
• [学会発表] Preparation and Evaluation of Novel Phospha Sugars or Phospholanes for Anti-cancer Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Yamaoka, et.al., (他14名)(Corresponding Author: Mitsuji Yamashita)
  • 学会等名: 23rd International Congress on Heterocyclic Chemistry (ICHC2011)
  • 発表場所: Glasgow Science Centre (Glasgow, Scotland)
  • 年月日: 20110731-20110804
• [学会発表] SYNTHESIS AND EVALUATION OF NOVEL PHOSPHA SUGAR ANTI-CANCER AGENTS (2011)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Yamaoka, et.al., (他14名)(Corresponding Author: Mitsuji Yamashita)
  • 学会等名: 16^<th> European Carbohydrate Symposium (EUROCARB 16)
  • 発表場所: Hilton Sorrento Palace Congress Centre (Naples, Italy)(Invited Paper)
  • 年月日: 20110703-20110707
• [備考]
  • URL: http://shizuoka-6m.web.infoseek.co.jp/yama/yama.htm