タンパク翻訳後ノックアウト法:標的タンパク質を特異的に分解するハイブリッド小分子

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21651092
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
• 連携研究者: 石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (70526839)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 生物活性分子の設計・合成 / タンパク質の自己分解

研究概要

標的とするタンパク質に対するリガンドと、ユビキチンリガーゼに対して親和性を持つ低分子化合物とのハイブリッド分子を活用することによって、プロテインノックダウン技術を開発することができる。ユビキチンリガーゼとして、メチルベスタチンに対して特異的親和性を有するcIAP1を選択し、メチルベスタチンと各種リガンドとのハイブリッド分子を設計し、合成した。創製したハイブリッド分子は、それぞれのリガンドが標的とするタンパク質の分解を誘導し、プロテインノンクダウン法の有用性と一般性を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Development oftarget protein-selective degradation inducerfor protein knockdown (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Itoh, M. Ishikawa, R. Kitaguchi, S. Sato, M. Naito, Y. Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 ページ: 3229-3241
  • DOI: Doi:10.1016/j.bmc.2011.03.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Itoh, R. Kitaguchi, M. Ishikawa, M. Naito, Y. Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 ページ: 6768-6778
  • DOI: Doi:10.1016/j.bmc.2011.09.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific degradation of CRABP-II via cIAP1-mediatd ubiquitylation induced by hybrid molecules that crosslink cIAP1 and the target protein (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Okuhira, N. Ohoka, K. Sai, T. Nishimaki-Mogami, Y. Itoh, M. Ishikawa, Y. Hashimoto, M. Naito
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 585 ページ: 1147-1152
  • DOI: Doi:10.1016/j.febslet.2011.03.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein knockdown using methyl bestatin-ligand hybrid molecules : design andsynthesis of inducers of ubiquitination-mediated degradation of cellular retinoic acid-binding proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Itoh, M. Ishikawa, M. Naito, Y. Hashimoto
  • 雑誌名: J. Amer. Chem. Soc 巻: 132 ページ: 5820-5826
  • DOI: DOI:10.1021/ja100691p
  • 査読あり
• [学会発表] Retinoids as ligands for pharmaceutical chaperone and protein knockdown approach (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Hashimoto
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Latent TGF-βActivation Reaction
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2012-02-25
• [学会発表] Development of small molecules that induce IAP-mediated ubiquitylation and proteosomal degradation of target protein (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Naito, K. Okuhira, N. Ohoka, N. Shibata, T. Hattori, Y. Itoh, M. Ishikawa, Y. Hashimoto
  • 学会等名: The Sixth International Conference. SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins
  • 発表場所: Houston
  • 年月日: 2012-02-08
• [学会発表] Protein knockdown : selective degradation of target proteins in cells using methyl bestatin-ligand hybrid molecules (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Ishikawa, Y. Itoh, R. Kitaguchi, S. Sato, M. Naito, Y. Hashimoto
  • 学会等名: AIMECS 2011
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] タンパク質の形と存在状態を狙う生理活性物質の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本祐一
  • 学会等名: 平成23年度後期(秋季)有機合成化学講習会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] 核内受容体を細胞内で選択的に分解誘導する分子の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北口梨沙、伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第22回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] 細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン技術の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎、大岡伸通、最上(西巻)知子、橋本祐一、内藤幹彦
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第15回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] プロテインノックダウン法を利用した核内受容体分解誘導低分子の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北口梨沙、伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Protein knockdown using ubiquitination activity of cIAP1 : Discoveryof CRABP degradation inducers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Itoh, M. Ishikawa, M. Naito, Y. Hashimoto
  • 学会等名: PACIFICHEM 2010
  • 発表場所: Honolulu
  • 年月日: 2010-12-15
• [学会発表] プロテインノックダウン法を利用した創薬指向型CRABP分解誘導剤の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、石川稔、奥平桂一郎、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] 細胞内レチノイド結合タンパク質の分解を誘導するレチノイン酸連結化合物の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川稔、伊藤幸裕、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第62回大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-06-11
• [学会発表] プロテインノックダウン法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、石川稔、内藤幹彦、橋本祐一
  • 学会等名: 第8回次世代を担う有機科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-13
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html