ミトコンドリアと神経細胞死

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21659018
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 米田 幸雄 金沢大学, 薬学系, 教授 (50094454)
• キーワード: グルタミン酸 / NMDA受容体 / 細胞内遊離カルシウム濃度 / ミトコンドリア膜電位 / ミトコンドリア内カルシウム濃度 / mPTP / 海馬神経細胞 / 神経細胞死

研究概要

本研究では、グルタミン酸(Glu)の神経毒性出現メカニズムにおけるミトコンドリアの関与を解明する目的で、ラット脳由来培養神経細胞の生存率と機能変化について解析した。海馬由来神経細胞をGluまたはN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)に1時間曝露すると、その24時間後には著明な細胞死が誘発されたが、大脳皮質由来細胞ではこのような細胞死は観察されなかった。しかしながら、NMDA曝露に伴う細胞内遊離Ca^<2+>濃度上昇には両部位間細胞に相違は見られなかった。海馬神経細胞では、NMDA曝露に伴って急速なミトコンドリア膜電位の脱分極とともに、cytochrome C放出担体mitochondrial permeability transition pore(mPTP)の形成が観察された。これに対して、大脳皮質神経細胞ではこのような変化はいずれも招来されなかった。Cyclophilin D等のmPTPを構成する分子群のmRNA発現量やmPTPを活性化する薬物の添加の影響には、いずれも両部位由来の神経細胞間で差異は見られなかったが、NMDA曝露後のミトコンドリア内Ca^<2+>濃度上昇は海馬の方が大脳皮質よりも2倍以上高いことが判明した。しかしながら、プロトン勾配形成に関与する電子伝達系分子のmRNA発現量は、両脳内部位由来神経細胞間で相違は見られなかった。以上の結果より、海馬神経細胞におけるNMDA毒性脆弱性の出現には、NMDA受容体活性化後のミトコンドリア膜電位の破綻が強く関与する可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Preferential inhibition by antidiarrheic 2-methoxy-4-methylphenol of Ca^<2+> influx across acquired N-methyl-D-aspartate receptor channels composed of NR1/NR2B subunit assembly. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi N., Fukumori R., Takarada T., Kambe Y., Yamamoto T., Matsushima N., Moriguchi N., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced tolerance to glutamate neurotoxicity through downregulation of NR2 subunits of N-methyl-D-aspartate receptors in cultured rat striatal neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kambe Y., Nakamichi N., Takarada T., Fukumori R., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition by 2-methoxy-4-ethylphenol of Ca^<2+> influx through acquired and native N-methyl-D-aspartate receptor channels. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukumori R., Nakamichi N., Takarada T., Kambe Y., Matsushima N., Moriguchi N., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ITZ-1 a client-selective Hsp90 inhibitor efficiently induces heat shock factor 1 activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura H., Yukitake H., Tajima Y., Suzuki H., Chikatsu T., Morimoto S., Funabashi Y., Omae H., Ito T., Yoneda Y., Takizawa M.
  • 雑誌名: Chemistry and Biology 17 ページ: 18-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine receptor-like factor 1 is highly expressed in damaged human knee osteoarthritic cartilage and is involved in osteoarthritis downstream of TGF-β. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuritani K., Takeda J., Sakagami J., Ishii A., Eiksson T., Hara T., Ishibashi H., Koshihara Y., Yamada K., Yoneda Y.
  • 雑誌名: Calcif.Tissue Int. 86 ページ: 47-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined effect of neonatal immune activation and mutant DISC1 on phenotypic changes in adulthood. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ibi D., Nagai T., Koike H., Kitahara Y., Mizoguchi H., Niwa M., Jaaro-Peled H., Nitta A., Yoneda Y., Nabeshima T., Sawa A., Yamada K.
  • 雑誌名: Behav.Brain Res 206 ページ: 32-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal, phehcyclidine treatment in mice induces behavioral, histological and neurochemical abnormalities in adulthood. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakatani-Pawlak A., Yamaguchi K., Tatsumi Y., Mizoguchi H., Yoneda Y.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1576-1583
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional induction and translational inhibition of Arc and Cugbp2 in mice hippocampus after transient global ischemia under normothermic condition. (2009)
  • 著者名/発表者名: Otsuka N., Tsuritani K., Sakurai T., Kato K., Matoba R., Itoh J., Okuyama S., Yamada K., Yoneda Y.
  • 雑誌名: Brain Res. 1287 ページ: 136-145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interference by adrenaline with chondrogenic differentiation through suppression of gene transactivation mediated by Sox9 family members. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takarada T., Hojo H., Iemata M., Sahara., Kodama A., Nakamura N., Hinoi E., Yoneda Y.
  • 雑誌名: Bone 45 ページ: 568-578
  • 査読あり
• [雑誌論文] A protein-protein interaction of stress-responsive myosin VI endowed to inhibit neural progenitor self-replication with RNA binding protein, TLS, in marine hippocampus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takarada T., Tamaki K., Takumi T., Ogura M., Ito Y., Nakamichi N., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 110 ページ: 1457-1468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal polyl : C treatment in mice results in schizophrenia-like behavioral and neurochemical abnormalities in adulthood. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ibi D., Nagai T., Kitahara Y., Mizoguchi H., Koike H., Shiraki A., Takuma K., Kamei H., Noda Y., Nitta A., Nabeshima T., Yoneda Y., Yamada K.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 64 ページ: 297-305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral abnormality and pharmacologic response in social isolation-reared mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koike H., Ibi D., Mizoguchi H., Nagai T., Nitta A., Takuma K., Nabeshima T., Yoneda Y, Yamada K.
  • 雑誌名: Behav.Brain Res. 202 ページ: 114-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurogenesis mediated by γ-aminobutyric acid and glutamate signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi N., Takarada T., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 110 ページ: 133-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interference with cellular differentiation by D-serine through antagonism at N-methyl-D-aspartate receptors composed of NR1 and NR3A subunits in chondrocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takarada T., Takahata Y., Iemata M., Hinoi E., Uno K., Hirai T., Yamamoto T., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Cell.Physiol. 220 ページ: 756-764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible promotion of neuronal differentiation in fetal rat brainneural progenitor cells after sustained exposure to static magnetism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi N., Ishioka Y., Hirai T., Ozawa S., Tachibana M., Nakamura N., Takarada T., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 2406-2417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predominant promotion by tacrolimus of chondrogenic differentiation to proliferating chondrocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y., Takarada T., Kodama A., Hinoi E., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 109 ページ: 413-423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clarithromycin prevents smoke-induced emphysema in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y., Kobayashi D., Asano Y., Sakurai T., Kashimura M., Okuyama S., Yoneda Y., Shapiro S.D., Takayama K.
  • 雑誌名: Amer.J.Resp.Crit.Care Med. 179 ページ: 271-278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transactivation by runt related factor-2 of matrix metalloprotginase-13 in astrocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takarada T., Yoneda Y.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 451 ページ: 99-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible protection by notoginsenoside R1 against neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate receptor composed of an NRI/NT2B heteromeric assembly. (2009)
  • 著者名/発表者名: Gu B., Nakamichi N., Zhang W.-S., Nakamura Y., Kambe Y., Fukumori R., Takuma K, Yamada K., Takarada T., Taniura H., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 2145-2156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection against kainate neurotoxicity by ginsenosides : Attenuation of convulsive behavior, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shin E.-J., Jeong J.H., Kim A.-Y., Koh Y.H., Nah S.-Y., Kim W.-K., Ko K.H., Kim H.J., Wie M.-B., Kwon Y.S., Yoneda Y., Kim H.-C.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 710-722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tacrolimus(FK506)suppresses rt-PA-induced hemorrhagic transformation in a rat thrombotic ischemia stroke model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maeda M., Furuichi Y., Noto T., Matsuoka N., Mutoh S., Yoneda Y.
  • 雑誌名: Brain Res. 1254 ページ: 99-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional expression of beta2 adrenergic receptors responsible for protection against oxidative stress through promotion of glutathione synthesis after Nrf2 upregulation in undifferentiated mesenchymal C3H10T1/2 stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahata Y., Takarada T., Iemata M., Yamamoto T., Nakamura Y., Kodama A., Yoneda Y.
  • 雑誌名: J.Cell.Physiol. 218 ページ: 268-275
  • 査読あり