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本研究では、グルタミン酸(Glu)の神経毒性出現メカニズムにおけるミトコンドリアの関与を解明する目的で、ラット脳由来培養神経細胞の生存率と機能変化について解析した。海馬由来神経細胞をGluまたはN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)に1時間曝露すると、その24時間後には著明な細胞死が誘発されたが、大脳皮質由来細胞ではこのような細胞死は観察されなかった。しかしながら、NMDA曝露に伴う細胞内遊離Ca^<2+>濃度上昇には両部位間細胞に相違は見られなかった。海馬神経細胞では、NMDA曝露に伴って急速なミトコンドリア膜電位の脱分極とともに、cytochrome C放出担体mitochondrial permeability transition pore(mPTP)の形成が観察された。これに対して、大脳皮質神経細胞ではこのような変化はいずれも招来されなかった。Cyclophilin D等のmPTPを構成する分子群のmRNA発現量やmPTPを活性化する薬物の添加の影響には、いずれも両部位由来の神経細胞間で差異は見られなかったが、NMDA曝露後のミトコンドリア内Ca^<2+>濃度上昇は海馬の方が大脳皮質よりも2倍以上高いことが判明した。しかしながら、プロトン勾配形成に関与する電子伝達系分子のmRNA発現量は、両脳内部位由来神経細胞間で相違は見られなかった。これに対して、脆弱性の高い海馬由来標品では、uncoupling protein(UCP)群の中でも特にUCP2の発現量が、抵抗性の高い大脳皮質由来標品よりも有意に高い事実が判明した。以上の結果より、海馬神経細胞におけるNMDA毒性脆弱性の出現には、ミトコンドリア内膜に発現するUCP2発現量が関与する可能性が示唆される。
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