| 研究概要 |
細胞膜脂質ホスファチジルイノシトールのイノシトール環は、その3、4、5位水酸基に可逆的なリン酸化を受ける。その結果、イノシトールリン脂質と総称される8種類のリン脂質が生成される。イノシトールリン脂質の一つであるホスファチジルイノシトール3,5-二リン酸が消失しているphosphatidylinositolphosphatekinase type III遺伝子欠損細胞では、リソソーム機能が大輻に低下している。さらに、この知見に基づき新たに作製した神経細胞特異的phosphatidyl inositolphosphatekinase type III欠損マウス(中枢神経前駆細胞でCreリコンビナーゼを発現するnestin-Creトランスジェニックマウスを利用。リソソームによるタンパク質分解の低下が予測される)を作製し解析した結果、この変異マウスは神経細胞特異的にオートファジーを阻害したマウスと同様の表現型を示し、神経病学的な欠陥を持つマウスに特徴的な尾懸垂時に四肢を折畳むような運動異常が認められ、短寿命であった。脳の組織学的解析の結果、脳全域において著しい空胞化が引き起こされていた。細胞内のホスファチジルイノシトール3,5-二リン酸を消失させ、リソソーム機能を抑制することで、オートファジーの抑制時と同様の表現型が認められたことは非常に興味深い。そこで、細胞内のホスファチジルイノシトール3,5-二リン酸を分解するイノシトールリン脂質ホスファターゼ、Sac3の活性消失変異体をゲノムに置換挿入する形で、Sac3活性消失変異体ノックインマウスを作製した。その結果、期待に反して、本マウスもまた短寿命の表現型を呈した。
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