アルツハイマー病と糖尿病の相互的な病態修飾機序の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21659179
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (40291439)
• 研究分担者: 内尾 こずえ 医薬基盤研究所, 生物資源研究部, 研究員 (70373397)
• キーワード: アルツハイマー病 / ベータ・アミロイド / 糖尿病 / 血管 / インスリン・シグナリング

研究概要

糖尿病がアルツハイマー病を悪化させる機序を解明する為、アルツハイマー病マウスと糖尿病マウスを掛け合わせる手法を用いた。アルツハイマー病モデルとしてアミロイド前駆体蛋白を過剰発現したトランスジェニックマウスを採用した。一方、糖尿病はその病態の多様性を考慮して、2種類のモデルマウスを採用した。肥満を呈するob/obマウスで、食欲抑制作用を持つレプチンの欠損マウスであり、過食のために肥満および糖尿病を呈する。もうひとつは肥満が軽度であるNSYで、これは多因子が原因で糖尿病を発症すると考えられているマウスの一系統である。これらのマウスを掛け合わせて、アルツハイマー病と糖尿病を併せ持つマウスを作成した。すると我々の今回作成したアルツハイマー病と糖尿病を併せ持つマウスでは生後8週という非常に早期において認知機能が悪化していることを見出した。次にアルツハイマー病と糖尿病を併せ持つマウスにおける認知機能悪化のメカニズムを検討した。その結果、脳内全体のベータ・アミロイドは変化していなかった。しかしアルツハイマー病と糖尿病を併せ持つマウスの脳血管においては、ベータ・アミロイドが通常のアルツハイマー病モデルマウスの約2倍に増加していることが判明した。さらにアルツハイマー病と糖尿病を併せ持つマウスでは早期より、血管およびその周囲の脳組織において、炎症を増悪させていることがわかった。よってこれらのことがアルツハイマー病と糖尿病を併せ持つマウスにおける認知機能の低下の機序のひとつと考えられる。一方で、インスリン・シグナリング(インスリンの細胞内情報伝達機構)の脳内での役割が近年、注目されている。我々のアルツハイマー病と糖尿病を併せ持つマウスではこのインスリン・シグナリングが低下していた。このことが認知機能に何らかの影響を与えていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Diabetes-accelerated memory dysfunction via cerebrovascular inflammation and Aβ deposition in an Alzheimer mouse model with diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Sato N, Uchio-Yamada K, Sawada K, Kunieda T, Takeuchi D, Kurinami H, Shinohara M, Rakugi H, Morishita R.
  • 雑誌名: Proceedings of National Academy of Sciences of United States of America. (In press.)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alzheimer disease-associated peptide, amyloid beta4O, inhibits vascular regeneration with induction of endothelial autophagy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Sato N, Yamamoto A, lkegame Y, Nakashima S, Ogihara T, Morishita R.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 ページ: 1909-1915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cogniti impairment associated with recovery of neurovascular coupling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Sato N, Takeuchi D, Kurinami H, Shinohara M, Niisato Kano M, Ogihara T, Rakugi H, Morishita R.
  • 雑誌名: Hypertension. 54 ページ: 1345-1352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of Abetal-40 administration into mouse cerebroventricles as an animal model for Alzheimer disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Sato N, Niisato K, Takeuchi D, Kurinami H, Shinohara M, Rakugi H, Kano M, Morishita R.
  • 雑誌名: Brain Res. 1280 ページ: 137-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cogniti impairment associated with recovery of neurovascular coupling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Sato N, Uchio-Yamada K, Sawada K, Kunieda T, Takeuchi D, Kurinami H, Shinohara M, Rakugi H, Morishita R.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 385 ページ: 193-197
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマー病根本治療を目指したフルバスタチンの新規抗Aβ作用の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 篠原充、里直行、栗波仁美、竹内大亮、武田朱公、野間基子、楽木宏美、森下竜一
  • 学会等名: アルツハイマー病根本治療を目指したフルバスタチンの新規抗Aβ作用の解明
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090618-20090620
• [学会発表] Fluvastatin (an HMG-CoA reductase inhibitor) reduces Abeta levels in brain by upregulating APP-CTFs degradation and Abeta clearance (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Shinohara, N.Sato, H.Kurinami, D.Takeuchi, S.Takeda, M.Noma, H.Rakugi, R.Morishita
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2009-10-18
• [学会発表] Possible mutual interaction between diabetes mellitus and Alzheimer's disease : Generation of novel transgenic mice models of Alzheimer's disease with diabetic conditions (2009)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Naoyuki Sato, Kozue Uchio-Yamada, Kyoko Sawada, Takanori Kunieda, Daisuke Takeuchi, Hitomi Kurinami, Mitsuru Shinohara, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: ICAD (International Conference on Alzheimer's Disease) 2009
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2009-07-15
• [学会発表] 血糖状態及び血中インスリン値は血中Aβ量を修飾する : 血中Aβ値のアルツハイマー病バイオマーカーとしての最適化条件の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公、里直行、内尾こずえ、澤田京子、國枝孝典、篠原充、栗波仁美、竹内大亮、楽木宏美、森下竜一
  • 学会等名: 第51回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-19
• [学会発表] アルツハイマー病と糖尿病の相互的病態修飾機序の解明 : 新規病態合併モデル動物の作成とその解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田朱公、里直行、内尾こずえ、澤田京子、國枝孝典、栗波仁美、竹内大亮、篠原充、楽木宏美、森下竜一
  • 学会等名: 第51回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-18
• [備考]
  • URL: http://www.cgt.med.osaka-u.ac.jp/cont/norm04_c_4.html