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アポトーシスによる肝細胞死は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を特徴づける肝臓の実質細胞の変化である。肝細胞におけるアポトーシスの意義とその制御機構を解明することは、細胞死を標的とした脂肪肝炎の進行抑制に向けた治療法の開発に繋がる可能性がある。本研究では、初年度において肝細胞の生と死はBcl-xL/Mcl-1とBak/Baxのバランスにより決定されていることを明らかにし、昨年度において肝細胞特異的にMcl-1をノックアウトしたマウスでは持続的な肝細胞アポトーシスが起こり1年後に約80%の個体で肝癌が発症することを示した。Mcl-1はミトコンドリア外膜でアポトーシスを抑制する以外に、核に移行し細胞周期、DNA修復に影響を与えるとの報告がある。そこで、本年度はMcl-1ノックアウトにより観察される肝発癌がアポトーシスの誘導によるものであるかどうかを明らかにするため、Mcl-1の下流でアポトーシス促進的に働くBakをノックアウトすることによる発癌の影響を解析した。Mcl-1/BakダブルノックアウトマウスはMcl-1ノックアウトマウスに比し、有意に血清ALT値、caspase-3/7活性が低下し、組織学的にも肝細胞アポトーシスの低減を認めた。ダブルノックアウトマウスでは生後1年を経過しても発癌が観察されなかった。以上より、肝臓におけるアポトーシスの持続が肝発癌の十分条件になっていることが明らかとなり、肝細胞アポトーシスを抑制することが肝発癌の抑制のための治療標的になることが示された。
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