酸化LDL選択的除去による動脈硬化改善治療への挑戦

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21659224
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)
• 研究分担者: 澤田 正二郎 東北大学, 病院, 助教 (60509420)
• キーワード: 糖尿病 / メタボリックシンドローム / 肥満

研究概要

動脈硬化の発症の機序として、low density lipoprotein(LDL)の果たす役割が重要であることは周知のことである。我々は、以前、高LDLにより動脈硬化をきたすモデルマウス(apoE欠損マウス)を用い、肝に酸化LDL受容体として知られるLOX-1タンパクを過剰発現させることにより、高LDL血症の状況で酸化LDLを選択的に除去することを試みたところ、アデノウィルスによる短期(1週間程度)のLOX-1発現により、4週間の動脈硬化の進展をほぼ完全に抑制するという結果を得た。そこで、LOX-1発現を長期に行い、数ヶ月にわたり酸化LDLを減少させると、動脈硬化病変を縮小させることができるのではないかという挑戦的な仮説を立て、長期発現を試みた。長期発現を得るため、さまざまな発現モデルを試した結果、長期発現改変アデノウィルスを用いることにより、数ヶ月にわたる発現を得ることに成功した。そこで、遺伝子発現系を用い、動脈硬化が進展した週齢でのapoE欠損マウスの動脈硬化病変に与える影響を検討している。
LOX-1遺伝子アデノウィルスの静脈注射により、apoE欠損マウスの肝にLOX-1は発現し、酸化LDLの肝への取り込みが認められた。動脈硬化の進展は肝LOX-1発現により、著明に抑制されたが、高コレステロールapoE欠損マウス食モデルでは、縮小効果までは見出せなかった。現在、普通食のapoE欠損マウスによる、長期間での動脈硬化の進展に対する影響を検討している。本成果は、酸化LDLの動脈硬化の進展や退縮における役割の検討につながるものと期待する。

研究成果

• [雑誌論文] Fbxw7 regulates lipid metabolism and cell fate decisions in the mouse liver. (2011)
  • 著者名/発表者名: Onoyama I, Suzuki A, Matsumoto A, Tomita K, Katagiri H, Oike Y, Nakayama K, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J CIin lnvest 巻: 121(1) ページ: 342-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-6 Enhances Glucose-Stimulated Insulin Secretion From Pancreaticβ-Cells : Potential Involvement of the PLC-IP3-Dependent Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Imai J, Yamada T, Ishigaki Y, Kaneko K, Uno K, Hasegawa Y lshihara H, Oka Y, Katagixz H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(2) ページ: 537-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4F2hc stabilizes GLUTl protein and increases glucose transport activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Otani Y, Okubo H, Yoneda M, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kurihara H, Katagiri H, Oka Y, Asano T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol.In Press 巻: 印刷中(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Characterization of the Tumor Suppressor Candidate 5 Gene : Regulation by PPARy and Identification of TUSC5 Coding Variants in Lean and Obese Humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Knotts TA, Lee HW, Kim JB, 0ort PJ, McPherson R, Dent R, Tachibana K, Doi T, Yu S, ReddyJK, Uno K, Katagiri H, Pasarica M, Smith SR, Sears DD, Grino M, Adams SH.
  • 雑誌名: PPAR Research ページ: 8676-8678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a novel murine preadipocyte line, AP-18, isolated from subcutaneous tissue : analysis of adipocyte-related gene expressions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chen C, Takahashi K, Yoshida A, Takizawa Y, Lee Y, Nakui M, Doi H, Takebayashi Y, Fukumoto M, Yamada T, Katagiri H, 0ka Y, Satoh J
  • 雑誌名: Cell Biol Int 巻: 34(3) ページ: 293-299
  • 査読あり
• [雑誌論文] The JNK pathway modulates expression and phosphorylation of 4E-BP1 in MIN6 pancreaticβcells under oxidative stress conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tominaga R, Yamaguchi S, Satake C, Usui M, Tanji Y, Kondo K, Katagiri H, Oka Y, Ishihara H
  • 雑誌名: Cell Biochem Fund 巻: 28(5) ページ: 387-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased E4 activity in mice leads to ubiquitin-containing aggregates and degeneration of hypothalamic neurons resulting in obesity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Susaki E, Kaneko-Oshikawa C, Miyata K, Tabata M, Yamada T, Oike Y, Katagiri H, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 285(20) ページ: 15538-15547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pinl associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing cAMP-responsive element transcriptional activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Horike N, Yoneda M, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Tahara H, Isobe T, Nishimura F, Katagiri H, Oka Y, Fukushima T, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285(43) ページ: 33018-33027
  • 査読あり
• [学会発表] 中枢と末梢のコーディネイト (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] Metabolic Harmony:自律神経による糖・エネルギー代謝に協調的調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28