| 研究課題/領域番号 |
21659289
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
佐治 英郎 京都大学, 薬学研究科, 教授 (40115853)
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| 研究分担者 |
天満 敬 京都大学, 薬学研究科, 助教 (90378787)
豊田 健太郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (00447971)
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| キーワード | 糖尿病 / 早期診断 / 分子イメージング / 画像診断 |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、膵島β細胞特異的な新規SPECT用分子イメージングプローブを開発し、膵島量を非侵襲的に測定できる画像診断法を構築することにある。膵島の定量化には、膵島特異的に集積し、非標的組織からは速やかに洗い出されることで高いコントラストを発生させるプローブが必要であることから、標的分子には膵島β細胞特異的に発現し、その発現が糖尿病の進行により増減しないことが求められる。そこで、標的分子には膵島β細胞膜特異的に発現する脂肪酸受容体GPR40および、7回膜貫通型Gタンパク質共役型受容体であるペプチド受容体GLP-1Rを選択した。
GPR40をターゲットにしたプローブとして、母体化合物にGW1100(アンタゴニスト)、GW9508(アゴニスト)を選択し、I-123を導入したSPECT製剤の開発を計画した。数種の放射性ヨウ素標識化合物を設計・合成しin vivoで膵臓への集積を評価したところ、最大で約4%dose/gとある程度の集積は認められたものの、近接臓器である肝臓への集積が高く、画像化を達成するには更なる改良の必要性が認められた。
GLP-1Rをターゲットにしたプローブとして、母体化合物にExendin-4を選択し、Tc-99mまたはIn-111を導入したSPECT製剤の開発を計画した。標的タンパク質-母体化合物間相互作用を経験的計算科学的手法を用いてシミュレーション解析することで、レセプターとの相互作用に関与しないアミノ酸配列を見出すことに成功した。そこで、二官能性キレート錯体を導入した化合物を設計し合成法を検討したところ、3種の誘導体の合成に成功した。次年度以降は、in vitro、in vivoでの評価を進め、イメージングプローブとしての最適化を行う。
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