メタボリックドミノの予防はED/LUTSの改善につながるか

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21659370
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 横山 修 福井大学, 医学部, 教授 (90242552)
• 研究分担者: 秋野 裕信 福井大学, 医学部, 准教授 (90159335) ; 青木 芳隆 福井大学, 医学部, 助教 (30273006)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: メタボリック症候群 / 膀胱機能 / 下部尿路症状 / 高血圧 / アンギオテンシン受容体拮抗薬 / 膀胱上皮 / 酸化ストレス

研究概要

高血圧症のような生活習慣病は一度ドミノ倒しが進んだ後に進展を抑制するのはなかなか困難とされており、より上流の時点で発症を抑制するのが望ましいと考えられている。「メタボリック症候群を予防することでED・LUTSの発生を抑えることができるのか」が、本研究の目的である。メタボリック症候群のモデルとしてOLETF(Otsuka-EvansTokushima Fatty)ラット、高血圧モデルとして高血圧感受性ラットを使用し、下部尿路機能をモニターしてメタボリック症候群、特に高血圧と下部尿路症状との因果関係を解析した。
(1)メタボリック症候群のモデルとしてOLETF(Otsuka-Evans Tokushima Fatty)を採用し、排尿回数や1日尿量をモニターした。その結果、24週齢から排尿筋過活動を認め、ex vivoでの膀胱伸展による膀胱上皮由来ATP/PGE2の上昇がみられた。さらに56週齢では尿中の酸化ストレスマーカーである8-OHdGの有意な上昇も観察された。したがって、メタボリック症候群における膀胱局所の酸化ストレス(恐らく膀胱虚血による)が膀胱上皮からATP/PGE2などのメデイエーター放出を介して知覚求心路を刺激し、下部尿路症状(LUTS)の蓄尿症状をもたらすものと推測された。
(2)アンギオテンシン受容体拮抗薬(ARB)を適切なタイミングで(すなわちcritical periodで)一時的に投与して高血圧を予防した時、その後膀胱で生じる機能変化についても解析した。オルメサルタンを持続投与すると、膀胱上皮由来NGF/PGE2の放出抑制が認められた。このことはメタボリック症候群の改善がLUTSを予防できる可能性を示唆するものと考える。
(3)高血圧感受性ラットを高食塩食で飼育し、下部尿路機能をモニターしてメタボリック症候群、特に高血圧と下部尿路症状との因果関係を解析した。対照として食塩抵抗性ラットを使用した。その結果、2週の時点で対照に比べ20-30mmHgの血圧上昇がみられた。このラットに飲水制限して膀胱機能をモニターすると、10週後1回排尿量の減少が認められた。またinactive periodにおける尿量の増加がみられ、尿産生の日内リズムが変化していることが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolic syndrome and nocturia (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Yokoyama O
  • 雑誌名: LUTS 巻: 4 ページ: 11-15
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2011.00118.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IPSS is lower in hypertensive patients treated with angiotensin-II receptor blocker : posthoc analyses of a lower urinary tract symptoms population (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Taga M, Tsuchiyama K, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Male LUTS : hypertension as a risk factor for storage symptoms, but not voiding symptoms (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Yoshiyasu T, Yamaguchi O, Yokoyama O.
  • 雑誌名: LUTS 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2011.00115.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-administration of anα(1)-blocker improves the efficacy and safety of antimuscarinic agents in rats with detrusor overactivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase K, Ito H, Aoki Y, Tanase K, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 836-843 ページ: 18
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2011.02868.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Responsiveness and minimal clinically important change in overactive bladder symptom score (2011)
  • 著者名/発表者名: Gotoh M, Homma Y, Yokoyama O, Nishizawa O
  • 雑誌名: Urology 巻: 78 ページ: 768-773
  • DOI: doi:10.1016/j.urology.2011.06.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outline of JUA clinical guidelines for benign prostatic hyperplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma Y, Gotoh M, Yokoyama O, Masumori N, Kawauchi A, Yamanishi T, Ishizuka O, Seki N, Kamoto T, Nagai A, Ozono S
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 18 ページ: 741-756
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2011.02860.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of solifenacin on nocturia in Japanese patients with overactive bladder : impact on sleep evaluated by bladder diary (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Yamaguchi O, Kakizaki H, Itoh N, Yokota T, Okada H, Ishizuka O, Ozono S, Gotoh M, Sugiyama T, Seki N, Yoshida M, Yamada S
  • 雑誌名: J Urol 巻: 186 ページ: 170-174
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2011.02.2700
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASSIST Study Group. Solifenacin as Add-on Therapy for Overactive Bladder Symptoms in Men Treated for Lower Urinary Tract Symptoms-ASSIST (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi O, Kakizaki H, Homma Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yokoyama O, Seki N, Yoshida M
  • 雑誌名: Randomized Controlled Study. Urology 巻: 78 ページ: 126-133
  • DOI: doi:10.1016/j.urology.2011.02.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimuscarinics suppress adenosine triphosphate and prostaglandin E2 release from urothelium with potential improvement in detrusor overactivity in rats with cerebral infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Tanaka I, Kusukawa N, Yamauchi H, Ito H, Aoki Y, Oyama N, Miwa Y, Akino H
  • 雑誌名: J Urol 巻: 185 ページ: 2392-2397
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2011.02.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] alpha(1)-Adrenoceptor blocker naftopidil improves sleep disturbance with reduction in nocturnal urine volume (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Aoki Y, Tsujimura A, Takao T, Namiki M, Okuyama
  • 雑誌名: World J Urol 巻: 29 ページ: 233-238
  • DOI: doi:10.1007/s00345-010-0544-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of Stretch-evoked Adenosine Triphosphate Release from the Bladder Epithelium by Prostaglandin E_2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Nagase K, Tanase K, Aoki Y, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: J Urol 巻: 185 ページ: 341
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2010.09.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacologic and Genetic Analysis of Mechanisms Underlying Detrusor overactivity in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: 29 ページ: 107-111
  • DOI: doi:10.1002/nau.20746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Urethral Sphincter Incompetence on Bladder Shape and Function in Myelodysplastic Children (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Ito H, Namiki M
  • 雑誌名: LUTS 巻: 2 ページ: 27-30
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2010.00056.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selectiveα1A-blocker improves bladder storage function in rats via suppression of C-fiber afferent activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Ito H, Aoki Y, Oyama N, Miwa Y, Akino H
  • 雑誌名: World J Urol 巻: 28 ページ: 609-14
  • DOI: doi:10.1007/s00345-009-0481-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zolpidem increases bladder capacity and decreases urine excretion in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Matsuta Y, Yanai-Inamura H, Watanabe M, Ohtake A, , Suzuki M, Sasamata M
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: 29 ページ: 107-111
  • DOI: doi:10.1002/nau.20797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary Prostaglandin E(2) was increased in patients with suprapontine brain diseases, and associated with overactive bladder syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi H, Akino H, Ito H, Aoki Y, Nomura T, Yokoyama O
  • 雑誌名: Urology 巻: 76(5) ページ: 1267
  • DOI: doi:10.1016/j.urology.2010.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melatonin increases bladder capacity via GABAergic system and decreases urine volume in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuta Y, Yusup A, Tanase K, Ishida H, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: J Urol 巻: 184 ページ: 386-91
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2010.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of non-inflamatory detrusor overactivity through supressionof peripheral C-fiber by cyclooxygenase inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Nagase K, Tanase K, Aoki Y, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: J Urol 巻: 183 ページ: 786-792
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2009.09.071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal model with detrusor overactivity caused by cerebral infarction as a useful tool for pharmacological therapeutic approaches (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Ishiura Y, Nakamura Y
  • 雑誌名: LUTS 巻: 1 ページ: S98-S100
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2009.00042.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurogenic Bladder Society Clinical guidelines for overactive bladder (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi O, Nishizawa O, Takeda M, Yokoyama O, Homma Y, Kakizaki H, Obara K, Gotoh M, Igawa Y, Seki N, Yoshida M
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 16 ページ: 126-42
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2008.02177.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical guideline for male lower urinary tract symptoms (2009)
  • 著者名/発表者名: Homma Y, Araki I, Igawa Y, Ozono S, Gotoh M, Yamanishi T, Yokoyama O, Yoshida M
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 16 ページ: 775-790
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2009.02369.x
  • 査読あり
• [学会発表] Treatment satisfaction with antimuscarinics in male patients with overactive bladder (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 6^<th> Japan-Asean Conference on Men's Health and Aging
  • 発表場所: Kamakura, Japan
  • 年月日: 2011-07-01
• [学会発表] Epidemiology in men's health (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 5^<th> Japan-Asean Conference on Men's Health and Aging
  • 発表場所: Kota Kinabalu, Malaysia
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] Understanding the Science (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 30th Congress of the Societe Internationale d' Urologie, Counting the Cost of OAB and Its Burden on Society
  • 発表場所: Shanghai(CHN)
  • 年月日: 2009-11-03
• [学会発表] Relationship between nocturia and metabolic syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Kusukawa N, Matsuta Y, Maegawa M, Tanase K, Ito H, Oyama N, Miwa Y, Akino H, Yokoyama O
  • 学会等名: International Continence Society 39th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco(USA)
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 下部尿路症状とメタボリック症候群との関連について (2009)
  • 著者名/発表者名: 横山修
  • 学会等名: 第16回日本排尿機能学会,ランチョンセミナー1
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-09-12
• [学会発表] Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms : possible pathophysiological relation to vascular function (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 4th Japan and Korea Satellite Symposium
  • 発表場所: Toyama
  • 年月日: 2009-07-02
• [学会発表] Is female nocturia associated with metabolic syndrome? (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Takahara N, Tanase K, Ito H, Oyama N, Miwa Y, Akino H, Yokoyama O
  • 学会等名: 2009 Annual Meeting of American Urological Association
  • 発表場所: Chicago(USA)
  • 年月日: 2009-04-28
• [学会発表] What is the most valuable mediator secreted from the urothelium of the urinary bladder in patients with neurogenic overactive bladder? (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi H, Ito H, Aoki Y, Akino H, Yokoyama O, Nomura T
  • 学会等名: 2009 Annual Meeting of American Urological Association
  • 発表場所: Chicago(USA)
  • 年月日: 2009-04-07