OABの発生:尿道上皮由来のATP/PG/NGFはkey mediatorか

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21659371
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 棚瀬 和弥 福井大学, 医学部・附属病院, 助教 (00359720)
• 研究分担者: 秋野 裕信 福井大学, 医学部, 准教授 (90159335) ; 横山 修 福井大学, 医学部, 教授 (90242552) ; 楠川 直也 福井大学, 医学部, 助教 (80372499) ; 渡邉 望 福井大学, 医学部附属病院, 医員 (80572429)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 前立腺肥大症 / 混合性尿失禁 / 尿道上皮 / ATP / Prostaglandin / α_1遮断薬 / COX inhibitor / EP遮断薬

研究概要

女性混合性尿失禁、男性の前立腺肥大症といった病態において尿道はその蓄尿症状を発生、もしくは修飾している可能性がある。また蓄尿症状は尿道上皮由来mediatorを介している可能性もある。尿道上皮由来mediatorをモニターする目的で新しい実験系を構築した。雌性ラットに下部尿路閉塞(bladder outlet obstruction : BOO)を作成し、病態下における尿道のmediator放出能と、COX-1/2 inhibitor、prostaglandin受容体であるEP1/3 antagonist、α受容体遮断薬の効果について検討した。
尿道伸展により、尿道上皮より放出されるATP・PGE_2は有意に増加した。BOOラットでは、sham手術ラットに比べその放出量は少なく有意差が認められた。また、α_1A/Dの遮断薬のtamusulosinではATP、PGE_2を抑制することはできなかった。また、tamusulosinは膀胱上皮由来のATP/PGE2の放出を抑制することはできなかったが、同じα1A/Dの遮断薬のnaftopidilはBOOラット膀胱伸展によるATP/NGFの放出を有意に抑制した。したがってα_1A/D遮断薬の蓄尿機能改善効果は尿道上皮由来mediatorを介しているとは考えにくく、膀胱上皮由来mediatorを介して求心性入力の遮断を行っている可能性がある。Non-selective COX inhibitorであるIndomethacinとKetoprofenはそれぞれ48%、70%の有意なPGE_2放出量の減少を認めた。またIndomethacinはATP放出も有意に減少させた。しかし、EP antagonist(ONO-8711 : EP1 antagonist、ONO-AE5-599 : EP3 antagonist)はPGE_2放出量を変化させなかった。EP3 antagonistはATP放出を減少させた。
以上の結果から尿道上皮からは膀胱上皮と同様にATPやPGE2のmediator放出がみられ、α遮断薬では抑制できなかったが、COX inhibitorではPGE2放出抑制と、ATPの抑制も観察された。今後新薬としての可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolic syndrome and nocturia (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Yokoyama O
  • 雑誌名: LUTS 巻: 4 ページ: 11-15
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2011.00118.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IPSS is lower in hypertensive patients treated with angiotensin-II receptor blocker : posthoc analyses of a lower urinary tract symptoms population (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Taga M, Tsuchiyama K, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Male LUTS : hypertension as a risk factor for storage symptoms, but not voiding symptoms (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Yoshiyasu T, Yamaguchi O, Yokoyama O
  • 雑誌名: LUTS 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2011.00115.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-administration of anα(1)-blocker improves the efficacy and safety of antimuscarinic agents in rats with detrusor overactivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase K, Ito H, Aoki Y, Tanase K, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 18 ページ: 836-843
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2011.02868.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Responsiveness and minimal clinically important change in overactive bladder symptom score (2011)
  • 著者名/発表者名: Gotoh M, Homma Y, Yokoyama O, Nishizawa O
  • 雑誌名: Urology 巻: 78 ページ: 768-773
  • DOI: doi:10.1016/j.urology.2011.06.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outline of JUA clinical guidelines for benign prostatic hyperplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma Y, Gotoh M, Yokoyama O, Masumori N, Kawauchi A, Yamanishi T, Ishizuka O, Seki N, Kamoto T, Nagai A, Ozono S
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 18 ページ: 741-756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of solifenacin on nocturia in Japanese patients with overactive bladder : impact on sleep evaluated by bladder diary (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Yamaguchi O, Kakizaki H, Itoh N, Yokota T, Okada H, Ishizuka O, Ozono S, Gotoh M, Sugiyama T, Seki N, Yoshida M, Yamada S
  • 雑誌名: J Urol 巻: 186 ページ: 170-174
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2011.02.2700
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASSIST Study Group. Solifenacin as Add-on Therapy for Overactive Bladder Symptoms in Men Treated for Lower Urinary Tract Symptoms-ASSIST, Randomized Controlled Study (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi O, Kakizaki H, Homma Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yokoyama O, Seki N, Yoshida M
  • 雑誌名: Urology 巻: 78 ページ: 126-133
  • DOI: doi:10.1016/j.urology.2011.02.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimuscarinics suppress adenosine triphosphate and prostaglandin E2 release from urothelium with potential improvement in detrusor overactivity in rats with cerebral infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Tanaka I, Kusukawa N, Yamauchi H, Ito H, Aoki Y, Oyama N, Miwa Y, Akino H
  • 雑誌名: J Urol 巻: 185 ページ: 2392-2397
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2011.02.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] alpha(1)-Adrenoceptor blocker naftopidil improves sleep disturbance with reductionin nocturnal urine volume (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Aoki Y, Tsujimura A, Takao T, Namiki M, Okuyama
  • 雑誌名: World J Urol 巻: 29 ページ: 233-238
  • DOI: doi:10.1007/s00345-010-0544-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of Stretch-evoked Adenosine Triphosphate Release from the Bladder Epithelium by Prostaglandin E_2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Nagase K, Tanase K, Aoki Y, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: J Urol 巻: 185 ページ: 341
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2010.09.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacologic and Genetic Analysis of Mechanisms Underlying Detrusor overactivity in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: 29 ページ: 107-111
  • DOI: doi:10.1002/nau.20746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Urethral Sphincter Incompetence on Bladder Shape and Function in Myelodysplastic Children (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Ito H, Namiki M.
  • 雑誌名: LUTS 巻: 2 ページ: 27-30
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2010.00056.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selectiveα1A-blockerimproves bladder storage function in rats via suppression of C-fiber afferent activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Ito H, Aoki Y, Oyama N, Miwa Y, Akino H
  • 雑誌名: World J Urol 巻: 28 ページ: 609-14
  • DOI: doi:10.1007/s00345-009-0481-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zolpidem increases bladder capacity and decreases urine excretion in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Matsuta Y, Yanai-Inamura H, Watanabe M, Ohtake A, Suzuki M, Sasamata M
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: 29 ページ: 107-111
  • DOI: doi:10.1002/nau.20797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary Prostaglandin E(2) was increased in patients with suprapontine brain diseases, and associated with overactive bladder syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi H, Akino H, Ito H, Aoki Y, Nomura T, Yokoyama O
  • 雑誌名: Urology 巻: 76(5) ページ: 1267
  • DOI: doi:10.1016/j.urology.2010.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melatonin increases bladder capacity via GABAergic system and decreases urine volume in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuta Y, Yusup A, Tanase K, Ishida H, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: J Urol 巻: 184 ページ: 386-91
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2010.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of non-inflamatory detrusor overactivity through supression of peripheral C-fiber bycyclooxygenase inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Nagase K, Tanase K, Aoki Y, Akino H, Yokoyama O
  • 雑誌名: J Urol 巻: 183 ページ: 786-792
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2009.09.071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal model with detrusor over activity caused by cerebral infarction as a useful tool for pharmacological the rapeutic approaches (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O, Ishiura Y, Nakamura Y
  • 雑誌名: LUTS 巻: 1 ページ: S98-S100
  • DOI: doi:10.1111/j.1757-5672.2009.00042.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurogenic Bladder Society Clinical guidelines for overactive bladder (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi O, Nishizawa O, Takeda M, Yokoyama O, Homma Y, Kakizaki H, Obara K, Gotoh M, Igawa Y, Seki N, Yoshida M
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 16 ページ: 126-42
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2008.02177.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical guideline for male lower urinary tract symptoms (2009)
  • 著者名/発表者名: Homma Y, Araki I, Igawa Y, Ozono S, Gotoh M, Yamanishi T, Yokoyama O, Yoshida M
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 16 ページ: 775-790
  • DOI: doi:10.1111/j.1442-2042.2009.02369.x
  • 査読あり
• [学会発表] Treatment satisfaction with antimuscarinics in male patients with overactive bladder (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 6^<th> Japan-Asean Conference on Men's Health and Aging
  • 発表場所: Kamakura, Japan
  • 年月日: 2011-07-01
• [学会発表] Epidemiology in men's health (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 5^<th> Japan-Asean Conference on Men's Health and Aging
  • 発表場所: Kota Kinabalu, Malaysia
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] Understanding the Science (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 30th Congress of the Societe Internationale d' Urologie, Counting the Cost of OAB and Its Burden on Society
  • 発表場所: Shanghai(CHN)
  • 年月日: 2009-11-03
• [学会発表] Relationship between nocturia and metabolic syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Kusukawa N, Matsuta Y, Maegawa M, Tanase K, Ito H, Oyama N, Miwa Y, Akino H, Yokoyama O
  • 学会等名: International Continence Society 39th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco(USA)
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 下部尿路症状とメタボリック症候群との関連について (2009)
  • 著者名/発表者名: 横山修
  • 学会等名: 第16回日本排尿機能学会,ランチョンセミナー1
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms : possible pathophysiological relation to vascular function (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama O
  • 学会等名: 4th Japan and Korea Satellite Symposium
  • 発表場所: Toyama
  • 年月日: 2009-07-02
• [学会発表] Is female nocturia associated with metabolic syndrome? (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Takahara N, Tanase K, Ito H, Oyama N, Miwa Y, Akino H, Yokoyama O
  • 学会等名: 2009 Annual Meeting of American Urological Association
  • 発表場所: Chicago(USA)
  • 年月日: 2009-04-28
• [学会発表] What is the most valuable mediator secreted from the urothelium of the urinary bladder in patients with neurogenic overactive bladder? (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi H, Ito H, Aoki Y, Akino H, Yokoyama O, Nomura T
  • 学会等名: 2009 Annual Meeting of American Urological Association
  • 発表場所: Chicago(USA)
  • 年月日: 2009-04-07