オートファジーの破綻によるヒト病態発症機序の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21679002
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 小松 雅明 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
• キーワード: オートファジー / p62 / Nbr1 / Alfy / ユビキチン / 凝集体

研究概要

研究目的細胞内封入体は、様々な病態において観察される特徴的な構造体である。この構造体を構成する成分は病態によって異なるが、一部の例外を除いて病態の違いを超えて含まれる成分がユビキチン化タンパク質である。また、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患やアルコール性肝炎、脂肪肝、肝癌などに確認される封入体においては、ユビキチン化タンパク質だけでなくユビキチン結合タンパク質p62も主要構成成分として同定されている。本研究課題では、様々な疾患で確認される封入体形成とp62の関連をマウス遺伝学により明らかにし、病態発症機構の解明を目指す。
研究結果我々は、主要な細胞内タンパク質分解系であるオートファジー欠損マウスの解析から、オートファジーの不全がユビキチン陽性封入体の形成を伴った肝障害、神経変性疾患を引き起こすこと、さらにオートファジーによる選択的なp62の代謝が封入体形成を制御することを報告してきた。今回、我々は、オートファジーの障害がp62の異常な蓄積・凝集化に依存して抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現誘導を起こすことを見出した。抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現は転写因子Nrf2により正に制御されることが明らかにされているが、我々は、p62がNrf2の分解を制御するユビキチンリガーゼKeap1と直接相互作用することを発見した。さらに、構造学的解析から、p62の結合するKeap1の領域が、Nrf2の結合するKeap1の領域と同じ領域であることを明らかにした。つまり、p62が細胞内に過剰に蓄積した場合、Keap1とNrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2の分解が阻害され、その結果、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現が誘導されるという新しい生体防御の仕組みがあることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through Keap1-inactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-s., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K.I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka K., Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, C.A., Sou, Y.-s., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J Cell Biol 189 ページ: 211-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of selective degradation of p62 by autophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Ichimura, Y.
  • 雑誌名: FEBS Letters 584 : 1374-1378(2010) 584 ページ: 1374-1378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel type of E3 ligase for Ufm1-conjugating system (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi, K., Sou, Y-s., Tada, N., Nakamura, E., Iemura, SI., Natsume, T., Kang, S-H., Chung, C-H., Kasahara, M., Kominami, E., Tanaka, K., Komatsu, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 5417-5427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Mortensen, M., Ferguson, DJ., Edelmann, M., Kessler, B., Morten, KJ., Komatsu, M., Simon AK.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107 ページ: 832-837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7(atg7)in mice reveals a role in adipogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Y., Goldman, S., Baerga, R., Zhao, Y., Komatsu, M., Jin, S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 19860-19865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida, Y., Arakawa, S., Fujitani, K., Yamaguchi, H., Mizuta, T., Kanaseki, T., Komatsu, M., Otsu, K., Tsujimoto, Y., Shimizu, S.
  • 雑誌名: Nature 461 ページ: 654-658
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Huett, A., Ng, A., Cao, Z., Kuballa, P., Komatsu, M., Daly, M.J., Podolsky, D.K., Xavier, R.
  • 雑誌名: J Immunol 182 : 4917-4930(2009) 182 ページ: 4917-4930
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Wu, JJ., Quijano, C., Chen, E., Liu, H., Cao, L., Fergusson, MM., Rovira, II., Gutkind, S., Daniels, MP., Komatsu, M., Finkel, T.
  • 雑誌名: Aging(Albany NY) 9 ページ: 425-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy regulates lipid metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y, Xiang, Y, Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, A-M., Czaja, M.J.
  • 雑誌名: Nature 458 : 1131-1135(2009) 458 ページ: 1131-1135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy is essential for mitochondrial clearance in mature T lymphocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Pua, H.H., Guo, J., Komatsu, M., He, Y.W.
  • 雑誌名: J Immunol 182 : 4046-4055(2009) 182 ページ: 14046-14055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective autophagy regulates various cellular functions
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M.
  • 雑誌名: Genes Cells (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective degradation of p62 by autophagy
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Komatsu, M.
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathy (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 健康と病態における選択的オートファジーの先駆的研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] Autophagy -the selectivity and pathophysiology- (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: Seminar, University of Cambridge UK
  • 発表場所: Cambridge・UK
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: EMBO Conference on : Autophagy, Cell Biology, Physiology and Pathology
  • 発表場所: Monte Verita Ascona・Switzerland
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] Pathophysiological role of selective autophagy in hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: International Symposium on Autophagy
  • 発表場所: 滋賀県・大津市
  • 年月日: 2009-09-28
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/activities/t100221.html
• [備考]
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20100222/index.html
• [産業財産権] 肝疾患治療薬 (2010)
  • 発明者名: 小松雅明、田中啓二、丹羽眞一郎, 牧野泰孝、笠間隆志
  • 権利者名: 財団法人 東京都医学研究機構、(株)リンク・ジェノミクス
  • 産業財産権番号: 特願2010-001892
  • 出願年月日: 2010-01-07