| 研究課題/領域番号 |
21679005
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
大沼 圭 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10396872)
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| 研究期間 (年度) |
2009-05-11 – 2014-03-31
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| キーワード | CD26 / DPPIV / Caveolin-1 / 共刺激 / 移植片対宿主病 / 骨髄移植 |
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| 研究概要 |
ヒトCD26とマウスCD26は85%のアミノ酸配列相同性を示し、マウスCD26もヒト同様DPPIV活性を示すが、ADAと結合することはなく、T細胞共刺激分子としても機能しない。また、発現の分布に関してもヒトとマウスとでは大きな相違があり、マウスではCD26は胸腺のCD4-CD8-未熟細胞に強く発現するが、末梢T細胞での発現は弱い。以上のように、ヒトとマウスとではCD26の免疫系での役割が大きく異なることから、in vivoでの評価系においてもCD26ノックアウトマウスを用いるのではなく、ヒトT細胞が炎症のエフェクターとして機能した結果発症または増悪する病態モデルが不可欠であった。そこで、重度の免疫不全マウスであるNOGマウスにヒト末梢血単核球(PBMC)を移入する異種急性GVHDモデル(hu-PBL-NOGマウス)を用いて、GVHDの病態へのCD26陽性T細胞の関与及びヒト化CD26抗体の発症予防効果の解析を行った。CD26抗体と、比較対照として関節リウマチの治療薬として既に臨床応用されているCD28共刺激阻害剤CTLA4-Igをhu-PBL-NOGマウスに投与し、生存延長効果及び薬剤の作用機序の解析を行った。CD26抗体が高用量でもヒトT細胞の生着を阻害することなく生存延長及び急性GVHD重症度の軽減に作用した一方で、CTLA4-Igは高用量投与すると全ての個体が生存する反面、ヒトT細胞の生着もほとんど阻害されることを示した。さらに、CD26抗体投与群では肝臓へのヒトリンパ球の浸潤が顕著に抑制されることを明らかにした。また、コントロールIgG抗体と比較してCD26抗体によりマウス肝臓に浸潤したドナーT細胞のエフェクター分子のmRNA発現も低下していることが示された。これらの結果から、CD26抗体はドナーリンパ球の生着阻害や白血病再発のリスクが少ない急性GVHDの制御に有効な治療法であることが示された。また、慶應大学医学部との研究協力体制を強化した結果、充分な症例検体を収集し、論文として発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒト末梢血T細胞、ヒト臍帯血T細胞におけるCD26とCaveolin-1による共刺激系の解析、xeno. GV且D抑制治療法の開発は概ね計画通りに進行し、国際誌に成果を発表するとともに、特許取得の申請を行った。
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| 今後の研究の推進方策 |
非致死量の放射線(200cGy)を照射した後、ヒト臍帯血単核球(1×107個)をNOGマウス腹腔内投与したところ、投与後2～4週目に脱毛、体重減少等の異種GVHD症状が出現した。症状を呈しているマウスを移植後6週～10週目で解剖したところ、非感染性免疫性肺像炎(肺血管と細気管支周囲のリンパ球浸潤と肺間質の線維化)が認められた。臨床で行われている同種臍帯血移植においては慢性期の肺GVHDが比較的多く、治療成績の向上のためには、肺GVHDのコントロールが課題であるが、本マウスモデルを用いることにより、臍帯血移植後の肺GVHDの病態解明と治療法の開発に大きく寄与できる。
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