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うつ病においては、視床下部-下垂体-副腎皮質系の機能亢進に起因するグルココワレチコイドの血中濃度の上昇が脳機能に悪影響を与えているとされる。また、シナプス機能に重要なBDNF(脳由来神経栄養因子)機能障害もうつ病と密接に関係している可能性がある。
本研究では、高濃度グルココルチコイド暴露後の中枢神経細胞において、BDNFが誘導する高親和性受容体TrkBを介した正の作用(生存維持、シナプス機能増強)と低親和性p75受容体を介した負の作用(細胞死、シナプス機能減弱)のバランス変化などに関する分子メカニズム解明を試みている。
本年度は、BDNFによるシナプス形成の合成グルココルチコイド(DEX)による抑制効果のメカニズムの一端を明らかにし論文報告した。大脳皮質ニューロンでは、BDNFはmRNAの発現上昇を介してシナプス関連蛋白質の発現を上昇させていたが、これをDEXが抑制することを明らかにした。
さらに、グルココルチコイドによるBDNF機能障害における受容体機能の関与を詳細に解析するため、TrkBおよびp75の細胞内移動を追跡するイメージングシステムを確立した。BDNFやTrkBは、神経細胞の軸索や樹状突起内を輸送され、これがシナプス構築/再構築に重要である可能性がある。一方、p75の細胞内挙動に関する知見は少ない。そこでGFP融合p75のコンストラクトを作成し培養ニューロンに発現させた。ここではp75のSNPに起因するSer205Leuの違いが、うつ病に関連している可能性があるため、Ser型p75およびLeu型p75を作成し、グルココルチコイドへの感受性の違いなどを解析中である。(協力研究者)独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター 安達直樹、埼玉医科大学 医学部生理学 伊丹千晶
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