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うつ病発症のメカニズムひとつに、視床下部-下垂体-副腎皮質系の機能亢進に起因した、グルココルチコイド血中濃度の慢性的上昇が考えられる。このグルココルチコイドによる脳への悪影響が、病気と関係する可能性がある。さらに、BDNF(脳由来神経栄養因子)の発現や機能の異常が、うつ病発症に関与すると考えられる。本研究では、グルココルチコイドとBDNFとの相互作用に注目し、グルココルチコイド慢性曝露におけるBDNF機能低下を解析する。BDNFには、高親和性受容体TrkBを介した正の作用(生存、シナプス増強)と、低親和性p75受容体を介する負の作用(細胞死など)がある。
本年度は、Cabergoline(ドパミン受容体 アゴニスト)が、動物個体レベルでは抗うつ作用を示し、BDNF発現増加を含むBDNF/TrkBシグナルの増強作用を発揮することを見出した。CabergolineによってTrkBやp75のレベルは変化しない。精神疾患には、発達段階でのストレスが成熟後の脳機能に悪影響を及ぼし、発症リスクを高めるという発達障害仮説がある。そこで、子宮内発達障害モデルを使用し実験を行った。低体重出生の仔ラットからの大脳皮質ニューロンがTrkB発現を低下させており、細胞死誘導に対して脆弱であった。このモデルでは、BDNFとp75は正常であった。
現在、p75に関する研究では、うつ病に関連するp75のSNP(Ser205Leu)に注目し、細胞内挙動においてミスセンス特異性がないか解析している。TrkBおよびp75は細胞表面に存在するため、p75の細胞内挙動を追跡することは、TrkBとの機能的な相互作用を調べる上で重要である。また、シナプス機能において重要であり、グルココルチコイドで抑制されることがわかったmicroRNA発現に対するBDNF/TrkBシグナルの特異性を追跡している。
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