うつ病におけるグルココルチコイドと脳由来神経栄養因子との相互作用の分子メカニズム

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21680034
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 沼川 忠広 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第3部, 室長 (40425690)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 精神 / 神経疾患の病態と治療

研究概要

培養大脳皮質ニューロンにおいて、うつ病と関連するグルココルチコイドの曝露後、BDNF(脳由来神経栄養因子)が増強するシナプス成熟が抑制されることが明らかになった。そのメカニズムとして、BDNFの受容体であるTrkBとshp2(ホスファターゼのひとつ)の結合力が弱まることが関与する可能性がある。また、うつ病のモデル動物の大脳皮質では、グルココルチコイド受容体(GR)の発現減少に起因するBDNF機能低下を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic restraint stress causes anxiety-and depression-like behaviors, downregulates glucocorticoid receptor expression, and attenuates glutamate release induced by brain-derived neurotrophic factor in the prefrontal cortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba S, Numakawa T, Ninomiya M, Richards M, Wakabayashi C, Kunugi H
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phencyclidine-Induced Decrease of Synaptic Connectivity via Inhibition of BDNF Secretion in Cultured Cortical Neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi N, Numakawa T, Kumamaru E, Itami C, Chiba S, Iijima Y, Richards M, Katoh-Semba R, Kunugi H.
  • 雑誌名: Cereb Cortex 巻: (In press)
  • DOI: doi:10.1093/cercor/bhs074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral and molecular evidence for psychotropic effects in L-theanine (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi C, Numakawa T, Ninomiya M, Chiba S, Kunugi H.
  • 雑誌名: Psychopharmacology(Berl) 巻: 219 ページ: 1099-1109
  • DOI: doi:10.1007/s00213-011-2440-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth factors stimulate expression of neuronal and glial miR-132 (2011)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, Yamamoto N, Chiba S, Richards M, Ooshima Y, Kishi S, Hashido K, Adachi N, Kunugi H.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett 巻: 505 ページ: 242-247
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2011.10.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocorticoid suppresses BDNF-stimulated MAPK/ERK pathway via inhibiting interaction of Shp2 with TrkB (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumamaru E, Numakawa T, Adachi N, Kunugi H.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 3224-3228
  • DOI: doi:10.1016/j.febslet.2011.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA function and neurotrophin BDNF (2011)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, Richards M, Adachi N, Kishi S, Kunugi H, Hashido K.
  • 雑誌名: Neurochem. Int 巻: 59 ページ: 551-558
  • DOI: doi:10.1016/j.neuint.2011.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective action of neurotrophic factors and estrogen against oxidative stress-mediated neurodegeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, Matsumoto T, Numakawa Y, Richards M, Yamawaki S, Kunugi H.
  • 雑誌名: J. Toxicol 巻: 2011 ページ: 2011-405194
  • DOI: doi:10.1155/2011/405194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cortical neurons from intrauterine growth retardation rats exhibit lower response to neurotrophin BDNF (2010)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya M, Numakawa T, Adachi N, Furuta M, Chiba S, Richards M, Shibata S, Kunugi H.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 476 ページ: 104-109
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2010.03.082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cabergoline, a dopamine receptor agonist, has an antidepressant-like property and enhances brain-derived neurotrophic factor signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Chiba S, Numakawa T, Ninomiya M, Yoon HS, Kunugi H.
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 211 ページ: 291-301
  • DOI: doi:10.1007/s00213-010-1894-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional interactions between steroid hormones and neurotrophin BDNF (2010)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, Yokomaku D, Richards M, Hori H, Adachi N, Kunugi H.
  • 雑誌名: World J. Biol. Chem 巻: 1 ページ: 133-143
  • DOI: doi:10.4331/wjbc.v1.i5.133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interface between hypothalamic-pituitary-adrenal axis and brain-derived neurotrophic factor in depression (2010)
  • 著者名/発表者名: Kunugi H, Hori H, Adachi N, Numakawa T.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin. Neurosci 巻: 64 ページ: 447-459
  • DOI: doi:10.1111/j.1440-1819.2010.02135.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] BDNF function and intracellular signaling in neurons (2010)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, Suzuki S, Kumamaru E, Adachi N, Richards M, Kunugi H.
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 25 ページ: 237-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] SA4503, a sigma-1 receptor agonist, prevents cultured cortical neurons from oxidative stress-induced cell death via suppression of MAPK pathway activation and glutamate receptor expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Tuerxun T, Numakawa T, Adachi N, Kumamaru E, Kitazawa H, Kudo M, Kunugi H.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 469 ページ: 303-308
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2009.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclophosphamide promotes the cell survival via activation of intracellular signaling in cultured cortical neurons (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H, Numakawa T, Adachi N, Kumamaru E, Tuerxun T, Kudo M, Kunugi H.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 470 ページ: 139-144
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2009.12.073
  • 査読あり
• [学会発表] Negative Effect of Glucocorticoids on Neuronal Function of Brain-derived Neurotrophic Factor (2012)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, 他5名
  • 学会等名: Neurotrophic Factor. BIT's 5th Anniversary of PepCon-2012
  • 発表場所: Beijing International Conve-ntion Center, Beijing, China
  • 年月日: 20120323-25
• [学会発表] Phencyclidine-Induced Synaptic Loss via Inhibition of BDNF Secretion in Cultured Cortical Neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi N, Numakawa T, 他7名
  • 学会等名: BIT's 5th Anniversary of PepCon-2012
  • 発表場所: Beijing International Conve-ntion Center, Beijing, China
  • 年月日: 20120323-25
• [学会発表] Possible Involvement of miRNA-132 in Neuronal Function of Brain-derived Neurotrophic Factor (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Numakawa T, Adachi N, Kunugi H, Hashido K.
  • 学会等名: BIT's 5th Anniversary of PepCon-2012
  • 発表場所: Beijing International Conve-ntion Center, Beijing, China
  • 年月日: 20120323-25
• [学会発表] Estrogen receptorα-and BDNF-mediated intracellular signaling in anxiety-and depression-like behaviors in postpartum rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuta M, Numakawa T, 他6名
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2011
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center. Washinton D. C., USA
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Interactions between Brain-derived neurotrophic factor and glucocorticoids (2011)
  • 著者名/発表者名: Numakawa T, Adachi N, Kumamaru E, Kunugi H.
  • 学会等名: BIT Life Sciences 4th Annual Protein and Peptide Conference
  • 発表場所: Beijing, China National Convention Center
  • 年月日: 20110323-25
• [学会発表] Possible involvement of brain-derived neurotrophic factor(BDNF) dysfunction in synaptic loss caused by phencyclidine (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi N, Numakawa T, 他6名
  • 学会等名: BIT Life Sciences 4th Annual Protein and Peptide Conference
  • 発表場所: Beijing, China National Convention Center
  • 年月日: 20110323-25
• [学会発表] PHENCYCLIDINE DECREASES EXCITATORY SYNAPSES : POSSIBLE INVOLVEMENT OF DYSFUNCTION OF BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi, N., Numakawa, T., 他6名
  • 学会等名: The Asian-Pacific Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Phuket Island, Thailand, Phuket Graceland Resort and Spa
  • 年月日: 20101017-20
• [学会発表] GLUCOCORTICOID SUPPRESSES BDNF-TRIGGERED GLUTAMATE RELEASE VIA DECREASING INTERACTION BETWEEN GLUCOCORTICOID RECEPTOR AND TRKB (2010)
  • 著者名/発表者名: Numakawa, T., 他5名
  • 学会等名: The Asian-Pacific Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Phuket Island, Thailand, Phuket Graceland Resort and Spa
  • 年月日: 20101017-20
• [図書] 神経特異的microRNAと神経伝達Function of brain specific microRNA and neurotransmissionin specific microRNA and neurotransmission細胞工学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沼川忠広,岸宗一郎,橋戸和夫
  • 総ページ数: 683-686
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
• [図書] 相互作用するストレスホルモン(グルココルチコイド)とBDNF機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 沼川忠広、功刀浩
  • 総ページ数: 419-422
  • 出版者: 社団法人日本生化学会
• [図書] 治療抵抗性うつ病に対するドパミン受容体作動薬の有用性に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 功刀浩、千葉秀一、堀弘明、沼川忠広
  • 総ページ数: 85-90
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 脳由来神経栄養因子(BDNF)の機能を抑制するストレスホルモン (2009)
  • 著者名/発表者名: 沼川忠広、功刀浩
  • 総ページ数: 1015-1018
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] グルココルチコイド受容体およびBDNF受容体の相互作用に制御されるグルタミン酸放出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 沼川忠広
  • 総ページ数: 301-307
  • 出版者: 神経化学会
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r3/staff/numakawa.html