| 研究概要 |
新規神経毒の化学的解明は,薬理学,神経科学,精神医学など広範な生命科学研究の発展に貢献し,また新規薬剤の創製にも直結する.毒をもつ哺乳類であるトガリネズミやカモノハシの特異な麻痺性神経毒の解明を目指して研究を実施した.トガリネズミ由来の麻痺性神経毒の研究では,米国に棲息するブラリナトガリネズミの顎下腺抽出物に,鳥の神経筋収縮作用やミールワーム麻痺作用,およびマウス脳内投与における特徴的な麻痺・痙攣作用を見いだした.これらの麻痺活性はプロテアーゼ阻害剤による影響を受けなかったことから,以前発見したタンパク毒ブラリナトキシンとは異なることが示唆された.そこでこの麻痺活性を指標に顎下腺抽出物を分離し,分子量約5kDaの低分子化合物をほぼ単一に精製することに成功した.構造や機能の解析を進めている.またカモノハシ由来の有毒成分の研究では,前年度までに毒液から発見し化学合成した新規ヘプタペプチドHDHPNPR(1)について,詳細な生物活性評価を行った.N型およびL型の電位依存性Caチャネルを発現するよう分化誘導した神経芽腫細胞(IMR-32細胞)に対し,1は75μMで持続的なCa^<2+>流入作用を示した.しかし1はCaチャネル(L型,N型),Kチャネル(K_A,K_<ATP>,hERG),およびNaチャネル(site 2)などに対し,10μMではいずれも拮抗作用を示さなかった.一方,1はGABA_A受容体,NMDA受容体,およびグルタミン酸受容体などに対する拮抗作用(10μMで16～21%阻害)を示した.またモルモット回腸標本に対する顕著な収縮作用(30μMでヒスタミン1.7μMと比較して38%の応答)もみられた.以上の結果から,ヘプタペプチド1のCa流入作用には,Caチャネルの直接的な活性化ではない,ユニークな作用機構が関与することが示唆された.なお本化合物は,マウス脳内投与による痙攣作用や,皮下投与による炎症惹起作用(ともに1mg/10g mice)など,多様な生物活性を示した.神経組織や,炎症,痛みの仕組みに特異的に作用すると予想される.
|
