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血糖調節の中心的役割を担う膵島細胞の機能および生存・増殖機構を解明するために、分泌細胞に特有のタンパク質を見出し、その生理機能解析を行う。１型糖尿病の自己抗原として知られるフォグリン蛋白質は、膵β細胞において、インスリン分泌顆粒に局在し、グルコース分泌刺激を受けた顆粒が開口放出するとともに細胞膜に移行する。このとき、分泌インスリンのオートクライン作用によって活性化したインスリン受容体と結合し、インスリン受容体基質(IRS2)の安定化を促して膵β細胞の増殖を誘導する。本研究では、フォグリン蛋白質の機能を細胞レベルで詳しく解析すると同時に、フォグリン遺伝子の欠損マウスを作製し、個体におけるフォグリンの働きを探る。
本年は、フォグリンflox遺伝子を持つホモ接合型マウスとインスリンプロモーター下でCreを発現するマウスを交配し、フォグリン遺伝子のβ細胞特異的欠損マウスを樹立した。得られた雄マウスに、高脂肪食負荷を与えたのちに種々の代謝試験を行ったところ、フォグリン欠損マウスは野生型に比べβ細胞数が抑えられていることが分かった。したがってフォグリンは、インスリン抵抗性に伴う膵β細胞の代償性増殖に関与することが明らかとなった。またこれらの研究過程でフォグリンが消化管組織に発現することを見出し、GIPやGLP-1といったインクレチン分泌細胞、セロトニンやガストリンなどの消化管ホルモン分泌細胞に局在することを明らかにした。
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