| 研究概要 |
DNA損傷後の増殖関連因子の転写抑制には、ヒストンH3-Threonine 11 (H3-T11)のリン酸化の減少が重要である。そして増殖関連因子の転写抑制は、最終的に恒常的な細胞増殖停止と定義される細胞老化にも必要不可欠である。申請者はH3-T11のリン酸化を担う酵素としてChk1を同定し、DNA損傷後はクロマチンからChk1が解離することによってH3-T11のリン酸化が減少することを報告した。さらに脱リン酸化酵素PP1がH3-T11を脱リン酸化すること、およびPP1の活性調節機構を明らかにした。
Chk1を欠失させたMEF細胞では増殖関連因子の転写が強く抑制され、老化様の表現型を示す。そこでDNAマイクロアレイによる発現解析およびiTRAQリン酸化部位同定・質量分析解析を行い,Chk1の内在性の新規標的因子を同定した。個々のリン酸化の意義を詳細に調べることで、クロマチン上でどのような因子が増殖関連遺伝子のプロモーター領域のヘテロクロマチン化に関与し、細胞老化が誘導される分子機構の理解につながると期待できる。
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