ポリグルタミン病の細胞内シグナルと病変選択性の機構解明と臨床応用

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21689024
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / TGF-beta / 転写障害 / 運動ニューロン / 神経変性 / Smad2

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とする遺伝性運動ニューロン疾患である。SBMAにおける運動ニューロン変性に寄与する細胞内シグナルの異常を明らかにするため、TGF-betaシグナル伝達の異常について、SBMAの動物・細胞モデルおよび患者剖検組織を用いて検討した。TGF-betaは細胞周期の調整作用を有する多機能サイトカインであり、神経細胞の生存・機能維持にも重要な役割を果たしており、SBMAの病態において重要とされているヒストンのアセチル化とも深い関与があることが知られている。まず、シグナルの実行分子であるリン酸化Smad2に注目したところ、SBMAモデルマウスの運動ニューロンでは核内へのリン酸化smad2の移行が発症前から有意に低下していた。TGF-β受容体(TbetaRII)の発現も発症前から低下しており、その傾向はとくに変異ARの核内集積を認める細胞において顕著にみられた。また、SBMA患者脊髄の運動ニューロンでも対照に比べTbetaRIIの発現が低下し、核内へのリン酸化Smad2の移行が低下していることが明らかとなった。定量RT-PCRではSBMAモデルマウスにおけるTbetaRIIのmRNAレベルの低下が認められた。次に、ARのN末断片をヒト培養神経細胞(SH-SY5Y)に強制発現させたところ、ポリグルタミンが延長したARによりTbetaRIIのプロモーター活性が低下した。SH-SY5Y細胞への変異ARの強制発現による細胞死は、抗TGF-β抗体(中和抗体)によって増加し、TbetaRIIの強制発現により抑制された。以上より、SBMAではTGF-βシグナルの破綻が神経変性の病態に関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sone, J., Niwa, J.I., Kawai, K., Ishigaki, S., Yamada, S.I., Adachi, H., Katsuno, M., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 88 ページ: 123-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphism of TAG-1 influences IVIg responsiveness of Japanese patients with CIDP. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iijima, M., Tomita, M., Morozumi, S., Kawagashira, Y., Nakamura, T., Koike, H., Katsuno, M., Hattori, N., Tanaka, F., Yamamoto, M., Sobue, G.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 73 ページ: 1348-1352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Palazzolo, I., Stack, C., Kong, L., Musaro, A., Adachi, H., Katsuno, M., Sobue, G., Taylor, J.P., Sumner, C.J., Fischbeck, K.H., Pennuto, M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 63 ページ: 316-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 Depletion Induces Neuronal Cell Damage through Dysregulation of Rho Family GTPases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Katsuno, M., Niwa, J., Yamada, S., Sone, J., Waza, M., Adachi, H., Tanaka, F., Nagata, K., Arimura, N., Watanabe, T., Kaibuchi, K., Sobue, G.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 284 ページ: 22059-22066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock proteins in neurodegenerative diseases : Pathogenic roles and therapeutic implications. (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi, H., Katsuno, M., Waza, M., Minamiyama, M., Tanaka, F., Sobue, G.
  • 雑誌名: Int J Hyperthermia 巻: 25 ページ: 647-654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathology and therapeutic intervention in spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Tanaka, F., Sobue, G.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 10 ページ: 1000-1012
• [雑誌論文] Pathogenesis-targeting therapeutics for spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, K., Katsuno, M., Banno, H., Sobue, G.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 29 ページ: 509-516
  • 査読あり
• [学会発表] 運動ニューロン変性におけるTGF-betaシグナルの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 近藤直英, 松本慎二郎, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第6回宮崎サイエンスキャンプ
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 20100226-20100228
• [学会発表] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases.. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Katsuno, M., Niwa, J., Yamada, S., Sone, J., Waza, M., Adachi, H., Tanaka, F., Nagata, K., Arimura, N., Watanabe, T., Kaibuchi, K., Sobue, G.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20091017-20091021
• [学会発表] ポリグルタミン病におけるTGF-betaシグナルの異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 和座雅浩, 徳井啓介, 土井英樹, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090916-20090918
• [学会発表] ポリグルタミン病におけるTGF-betaシグナル異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 和座雅浩, 徳井啓介, 土井英樹, 坂野晴彦, 鈴木啓介, 竹内優, 川島基, 須賀徳明, 祖父江元
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] 神経変性疾患に対する分子標的治療の開発と応用-球脊髄性筋萎縮症(SBMA)を中心に (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 国立循環器病センターセミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] 医師主導臨床試験の方法論,神経変性疾患の臨床試験の実施経験から (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 医薬経済学教育研究プログラム第3回シンポジウム「患者アウトカム研究への期待と課題」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-05
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症に対する分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会シンポジウム「ポリグルタミン病への分子生物学的アプローチ」
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-22
• [図書] Clinical features and Molecular Mechanisms of spinal and bulbar muscularatrophy (SBMA). In Diseases of DNA Repair. Shamim I.Ahmad ed. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuno, M., Banno, H., Suzuki, K., Adachi, H., Tanaka, F., Sobue, G.
  • 総ページ数: 256(9)
  • 出版者: Landes Bioscience
• [産業財産権] 球脊髄性筋萎縮症治療薬 (2009)
  • 発明者名: 祖父江元・南山誠・勝野雅央
  • 産業財産権番号: 特願2009-277101
  • 出願年月日: 2009-12-05