ポリグルタミン病の細胞内シグナルと病変選択性の機構解明と臨床応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21689024
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / HSF-1 / HSP70 / 分子シャペロン / 神経変性 / NF-Y

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は男性のみに発症する遺伝性運動ニューロン疾患で、アンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病のひとつである。SBMAを初めとするポリグルタミン病では、特定のニューロンが選択的に変性に陥るが、その分子機構は解明されていない。本研究では、ポリグルタミン病の病因蛋白質の凝集を抑制することが示されている分子シャペロンに注目して検討を行った。神経変性に対する防御機構のうち最も強力な分子シャペロンであるHSP70は、転写因子であるHSF-1により発現が調節されている。そこで、SBMAにおける病変部の選択性にHSF-1がどのように寄与しているかを明らかにするため、HSF-1ノックアウトマウスとSBMAマウスを交配し(AR97Q^<+/->HSF-1^<-/->)病変分布の拡大や神経変性の増強の有無を解析した。その結果、AR97Q^<+/->HSF-1^<-/->では、AR97Q^<+/->マウスでは病変がみられない肝臓や下垂体にも変異ARの凝集がみられ、肝機能の悪化が観察された。神経系においても、AR97Q^<+/->マウスでは病変がみられない小脳プルキンエ細胞も、AR97Q^<+/->HSF-1^<-/->においては変異ARの凝集がみられた。また、脊髄運動ニューロンにおける変異ARの集積も増加し、運動ニューロンサイズの縮小、反応性グリオーシスの悪化がみられ、運動機能が悪化し、生存期間も短縮した。以上から、HSF-1はSBMAの神経変性における病変部の選択性に寄与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Microarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT, Monks DA.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e12922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G ; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study gtoup.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 9 ページ: 875-884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 30 ページ: 5702-5707
  • 査読あり
• [雑誌論文] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 81 ページ: 567-571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy : another advance to wards disease-modifying therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Sobue G.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 10 ページ: 113-115
• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta signaling in motor neuron diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Current Mol Med. 巻: 11 ページ: 48-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and molecular mechanisms of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 685 ページ: 64-74
  • 査読あり
• [学会発表] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Matsumoto S, Miyazaki Y, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: 21st International Symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 20101211-20101213
• [学会発表] Oxidative stress induces TDP-43 modification, recapitulating its pathological feature. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Takagi S, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] A peony extract alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)の心筋におけるNaチャンネル機能の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央、坂野晴彦、鈴木啓介、須賀徳明、橋詰淳、足立弘明、堀江稔、松浦博、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100520-20100522
• [学会発表] Videofluorography in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2010)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Tanaka S, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Fujimoto Y.Sobue G.
  • 学会等名: 62nd American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 発表場所: Tronto, Canada
  • 年月日: 20100410-20100417
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症に対する臨床治験の取組 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 平成22年度厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「今後の難病対策に関する研究」シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-08-28
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)におけるナトリウムチャンネルの発現異常. (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央、足立弘明、南山誠、土井英樹、近藤直英、松本慎二郎、坂野晴彦、鈴木啓介、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20090902-20090904