脂肪酸伸長酵素Elovl6の肝臓における生理的意義解明と新規生活習慣病治療法開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21689025
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
• キーワード: 脂肪酸 / インスリン感受性 / エネルギー代謝 / 肥満 / メタボリックシンドローム

研究概要

Elov16は炭素数12～16の飽和および一価不飽和脂肪酸を基質とする脂肪酸伸長酵素である。Elov16欠損マウスでは肝臓での脂肪酸組成の変化により、肥満や脂肪肝の改善に依存しないインスリン抵抗性の改善が認められた。本研究では肝臓特異的Elov16欠損マウスを作製し、肝臓におけるElov16の生理的・病態生理的意義をより解明するとともに、細胞内脂肪酸組成の変化に応じたエネルギー代謝・インスリン感受性調節の分子メカニズムならびにそれらを制御する脂質因子を特定することを目指した。Elov16 floxマウスを作製し、albumin-creマウスと交配することにより肝臓(肝細胞)特異的Elov16欠損マウスを作製した。肝臓特異的Elov16欠損マウスの肝臓では、パルミチン酸(C16:0)、パルミトオレイン酸(C16:1n-7)の増加やステアリン酸(C18:0)、オレイン酸(C18:1n-9)の減少が確認された。Elov16全身欠損マウスと異なり、肝臓特異的Elov16欠損マウスでは高脂肪・高ショ糖食負荷によるインスリン抵抗性が改善されなかった。一方、高ショ糖食負荷では、floxマウスに比べて肝臓特異的Elov16欠損マウスのインスリン感受性は亢進した。高ショ糖食負荷により肝臓特異的Elov16欠損マウスの肝臓で脂肪酸分子種が顕著に変化する脂質を見出しており、この脂質のインスリン感受性やエネルギー代謝における機能解析を引き続き進めることで、脂肪酸の質の制御による生活習慣病の新規予防・治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Dicer has a crucial role in the early stage of adipocyte differentiation, but not in lipid synthesis, in 3T3-L1 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Matsuzaka T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302(7) ページ: E896-902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Takahashi A, Saito R, Sekiya M, Igarashi M, Iwasaki H, Miyahara S, Koyasu S, Nakagawa Y, Ishii K, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yahagi N, Takekoshi K, Sone H, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(8) ページ: 1788-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elov16 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(9) ページ: 1973-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7a (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/p eroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(47) ページ: 40835-46
  • 査読あり
• [学会発表] "PEGylated and quatemized polyamine nanogel", a brand-new bile acid sequestrant, ameliorates lipoprotein profiles and reduces atherosclerosis in low-density-lipoprotein receptor deficient and apolipoprotein E deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第76回日本循環器病学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruna Shinozaki, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 20111214-20111215
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent_"PEGylated and quaternized polya mine nanogel" reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第84回米国心臓協会学術集会(AHA Scientific Sessions 2011)
  • 発表場所: アメリカ(フロリダ)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] "PEGylated and quaternized polyamine nanogel" a novel bile salt sequestering agent, ameliorates dyslipidmia through reduction of VLDL and LDL cholesterol, and induction of HDL cholesterol (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al.
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 2011-07-16
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/