| 研究概要 |
卵巣癌の腹腔内転移や薬剤耐性には上皮間葉形質転換(EMT)が関わっていることを我々はこれまで様々な角度から見いだしてきた。特に本研究では微小なオンコジェニックストレスの積み重ねがEMTを誘導し卵巣癌の腹膜転移を促進しているという仮説を検証するものである。研究は大きく二つの部分からなるが、すなわち、1)卵巣癌特異的EMT転写因子を同定すること(ALX-1,PLAG2)、および2)オンコジェニックストレス→EMTのメカニズムを探求すること、さらに3)前述1),2)のターゲットを探索し分子標的治療に繋げることである。本年度はこれらに関連し以下の知見を得た。ALX1の発現がSnail発現に特異的依存することによってEMTを促進し、卵巣癌の腹膜播種を促進すること、および抗癌剤耐性回復や転移・浸潤抑制に向けた分子標的になりうること。Zinc-fingerproteinであるPLAGL2が卵巣癌細胞の新規EMT誘導転写因子になりうることを見いだした。PLAGL2はActinstress fiberと Focal adhesionの形成を促進することにより転移浸潤を亢進させ、この根底のメカニズムにはRho pathwayの積極的関与が明らかとなった。タキサン系抗癌剤特異的耐性株NOS2TR,NOS3TR,NOS4TRでは微小環境において分泌されるTGF-βによってそのEMT性が亢進した。さらにその根底にはmicro-RNAによる調節制御機構の存在が示唆される結果を得た。また、TGF-βはこれら耐性細胞自身からもautocrine分泌が亢進しており相乗効果的播種促進機構を担っている可能性が示唆された。今後は、これらのマテリアルを用い、DNAマイクロアレイ法なども組み合わせて、さらに詳細な網羅的遺伝子発現プロファイル調べる予定である。また、本格的治療に向けた動物実験にも着手している最中である。
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