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アルツハイマー病病理の中心的役割を果たすとされるAβ産生において、APPのBACE1によるβ切断が第一段階となる。一方、APPはADAMファミリーをはじめとするセクレターゼによるα切断を受け、この場合Aβは産生されない。これら2種類の切断は競合的な関係にあるためAβ産生を抑制する戦略としては従来のBACE1を阻害する方法に加え、α切断を亢進させる方法が考えられる。
我々はα切断調節機構を解明することを目的として新規DRM調製法により解析を行なったところαセクレターゼの1つがAPPと同じDRM画分に存在することを明らかにした。さらにそのαセクレターゼと結合しその活性を調節しうるタンパク質を見出した。αセクレターゼの細胞内ドメインをGST融合タンパク質を作製し、調節タンパク質とインキュベーションしたところ予想通り結合が確認された。現在、調節タンパク質側の結合部位をリン酸化による調節を明らかにするために変異体を作製し、結合調節および切断活性の影響を調べている。
私たちはα切断調整機構を解明すると同時に、APP特異的な調節機構を探ることを目標としている。アルツハイマー病治療薬としてBACE1やαセクレターゼの活性調節を標的とする場合、それら切断酵素の生理的基質の代謝に影響を与え副作用が発現する懸念がある。APP以外の基質として知られているものとしてVGSCβサブユニットやNRGの切断調節と比較解析し特異的な点を探索する。現在遺伝子のクローニングを終え、切断部位の同定、切断端特異的抗体の作製を行なっている。
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