|
21年度は、パーキンソン病やレビー小体型認知症など、シヌクレイノパチーと総称される疾患の新規モデルマウスを確立するため、αシヌクレイン(syn)と、家族性レビー小体型認知症家系で発見された変異型βsyn(P123H)を、ともに過剰発現させたダブルトランスジェニック(tg)マウスを作成し、その表現型についての解析を重点的に行った。
(結果)
ダブルtgマウスは、脳のあらゆる部位でsynの過剰発現がみられ、とくに皮質や海馬の錐体細胞体にsynの蓄積が認められた。生化学的には、synの可溶性の低下が認められ、synが病的に作用していることが示唆された。ロタロッドテストにて平衡運動能力を解析したところ、ダブルtgマウスでは、野生型マウス、αsyn単独tgマウス、βsyn(P123H)単独tgマウスに比べ、著しい低下が認められた。さらに、ダブルtgマウスの線条体において、ドーパミン濃度の顕著な低下が認められた。
一方で、ダブルtgマウスの大脳皮質および海馬CA3領域の錐体細胞において、fluoro jade陽性の変性神経が見出された。変性神経は、αsynに陽性を示していた。これらの細胞は、TUNEL陰性で、電顕による観察からもアポトーシスの所見は見られなかった。
(意義、重要性)
上記の結果から、今回開発したマウスモデルは、ドーパミン減少や神経細胞の変性など、シヌクレイノパチーの特徴を備えたモデルとして、病態発症機序や治療法開発に役立てられると考えられる。次年度以降は、上記の知見を踏まえ、さらに詳細な機序の解明に取り組む予定である。
|
