実験動物モデルを用いたプラーク破綻のメカニズム解明-カテプシンの関与-

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21700447
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 佐々木 健 浜松医科大学, 技術部, 技術専門職員 (20397433)
• キーワード: プラーク破綻 / カテプシン / 実験動物モデル / アンギオテンシン1型受容体 / 細胞外マトリックス / 炎症細胞 / マクロファージ / 動脈硬化症

研究概要

粥状動脈硬化巣の進展とそれに続くプラーク破綻は、心筋梗塞などの極めて重篤な疾患の引き金となるが、このプラーク破綻のメカニズムは不明な部分が多い。この粥状動脈硬化巣の進展やプラーク破綻のメカニズムに関しては、血管(動脈硬化巣)において発現が見られる種々のプロテアーゼの関与が注目されている。本研究では、プラークの脆弱化や破綻を誘導する動物モデルを用い、プラーク破綻のメカニズムにおけるプロテアーゼ(特にカテプシン)の関与を検討することを目的としている。
【現在までの結果】プラーク脆弱化・破綻モデルにおいて、ヒトプラーク破綻と同様に、プラークにおけるカテプシンSやカテプシンKの発現が見られた。また、これのカテプシンS、Kは、プラークに浸潤したマクロファージにおいて発現が認められた。さらにカテプシンSの発現はアンギオテンシン1型受容体(AT1)の発現細胞と一致し、AT1の阻害剤であるオルメサルタン(OLM)の投与により、カテプシンSの発現抑制およびプラーク脆弱化の抑制が認められた。一方、培養マクロファージに対するアンギオテンシンII(AII)の投与はカテプシンSの発現を誘導し、これはOLMの投与により抑制された。また、このAII投与により、マクロファージのコラーゲン・エラスチン分解能が促進されたが、これはOLMやカテプシン阻害剤の投与により抑えられた。以上の結果から、ApoE欠損マウスにおけるプラーク脆弱化・破綻には、マクロファージにおいて発現されるカテプシンSの関与が示唆され、さらにこのマクロファージにおけるカテプシンSの発現にはレニン-アンギオテンシン系(AT1)の関与が考えられた。
なお、研究代表者は、本研究成果を主にAtherosclerosis誌(2010、accepted)において発表した。

研究成果

• [雑誌論文] AT1 blockade attenuates atherosclerotic plaque destabilization accompanied by the suppression of cathepsin S activity in apoE-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kuzuya M, Nakamura K, Cheng XW, Hayashi T, Song H, Hu L, Okumura K, Murohara T, Iguchi A, Sato K
  • 雑誌名: Atherosclerosis (accepted)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca2+ channel blocker benidipine promotes coronary angiogenesis and reduces both left-ventricular diastolic stiffness and mortality in hypertensive rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T, Cheng XW, Jin Z, Obata K, Nagata K, Hirashiki A, Sasaki T, Noda A, Takeshita K, Izawa H, Shi G-P, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T
  • 雑誌名: Journal of Hypertension (accepted)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin prevents plaque disruption in apoE-knockout mouse model through pleiotropic effect on acute inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sasaki T, Cheng XW, Iguchi A, Sato K, Kuzuya M
  • 雑誌名: Atherosclerosis 206 ページ: 355-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] A response to the letter regarding the pleiotropic effects of fluvastatin on acute inflammatory response and the role of MMP-9 in plaque destabilization and intraplaque hemorrhage. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sasaki T, Cheng XW, Kuzuya M
  • 雑誌名: Atherosclerosis 206 ページ: 351-352
  • 査読あり
• [学会発表] 血管の石灰化におけるMatrix metalloproteinase(MMP)-2の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、笹田久美子、岡田聡、中村香江、成憲武、鈴木亨、井口昭久、葛谷雅文、佐藤康二
  • 学会等名: 日本解剖学会第69回中部支部学術集会
  • 発表場所: 浜松医科大学(浜松)
  • 年月日: 20091010-20091011
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/ana1/index-j.htm1
• [備考]
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/university/report_open/research.htm1