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我々は長期分割照射の生物影響を解析するため、2種類のヒトがん細胞株、HepG2(肝がん細胞)とHeLa(子宮頚部がん細胞)を用い、0.5GyのX線を12時間毎に一月間分割照射し、長期分割照射細胞を作製した。長期分割照射細胞は対照群である親株の細胞に比べ、放射線抵抗性を示した。さらに、放射線治療で用いられる毎日2Gyの分割照射に対しても、放射線耐性であることを明らかにした。放射線耐性細胞は繰り返し放射線に被ばくすることで、DNA損傷センサーであるDNA-PKが恒常的に活性化している。DNA-PKはその下流にあるAKTを介し、GSK3βに損傷シグナルを伝え、GSK3βを不活性化することで、サイクリンD1の分解を阻害する。このたんぱく質分解阻害によって、放射線耐性細胞ではサイクリンD1が過剰発現している。AKT阻害剤やサイクリンD1のsiRNAを細胞に導入し、サイクリンD1の発現を抑制することで、分割照射による放射線耐性が消失することから、サイクリンD1過剰発現が放射線耐性の原因であることを明らかにした。
我々の解析結果から、分割照射を耐え抜き、再発したがんでは、放射線耐性を獲得し、再度の放射線治療が効かないことが考えられる。我々が樹立した放射線耐性細胞を再発がんのモデルとし、放射線治療の有効性を検討した。ヌードマウスの皮下に移植した放射線耐性細胞由来の腫瘍では分割照射後、腫瘍の増殖が観察され、放射線耐性を示した。この腫瘍の放射線耐性は放射線とAKT阻害剤の併用によって抑制することに成功した。
以上、本研究により、サイクリンD1を標的にすることで、がん細胞の獲得放射線耐性の克服は可能であることを明らかにした。
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