臨床応用に向けた放射線耐性細胞のin vivoにおける総合的解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21710055
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 桑原 義和 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00392225)
• キーワード: 臨床的放射線耐性 / ドセタキセル / ABCトランスポーター / 血管新生 / RAD001

研究概要

より有効な放射線化学療法を開発する目的で、2Gy/日のX線を照射し続けても増殖する臨床的放射線耐性細胞に耐性を示す抗がん剤のスクリーニングを行った。感受性試験はHigh-density survival assay、抗がん剤は、シスプラチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドセタキセル、ビンクリスチン、5-FUを用いた。スクリーニングの結果、樹立した全ての放射線耐生細胞はドセタキセルに交叉耐性を示すことが分かった。ドセタキセル耐性の要因として、ABCトランスポーターやβチューブリンの過剰発現が報告されている。そこで、両者の遺伝子発現をreal-time PCRで解析したが、親株と有意な差は見られなかった。今後は、マイクロアレイ解析の結果を踏まえてドセタキセル耐性に関与している遺伝子発現を解析していく予定である。
臨床的放射線耐性細胞であるSAS-R細胞または親株であるSAS細胞を背部皮下に移植したヌードマウスに血管新生阻害薬であるRADOO1を経口投与して、2Gy/日のX線照射を行った。その結果、SAS-R由来の腫瘍はSAS由来の腫瘍に比べて早期に縮小することを明らかにした。組織学的解析の結果、SAS-R由来の腫瘍は血管密度が高く血管新生の盛んなことが示唆された。RADOO1を投与するとSAS-R細胞由来の腫瘍内血管内皮細胞はアポトーシスを誘発し、さらに血栓が形成されることで血流が遮断し、壊死を誘発することで腫瘍が早期に縮小していくことが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting the AKT/GSK3β/cyclin D1/Cdk4 survival signaling pathway for eradication of tumor radioresistance acquired by fractionated radiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Kakuda S, Ochiai Y, Kuwahara Y, Takai Y, Fukumoto M
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 巻: (未定)(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired radioresistance of human tumor cells by DNA-PK/AKT/GSK3beta-mediated cyclin D1 overexpression (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Kakuda S, Ochiai Y, Nakagawa H, Kuwahara Y, Takai Y, Kobayashi J, Komatsu K, Fukumoto M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 4826-4837
  • 査読あり
• [雑誌論文] The uneven irradiation of a target cell and its dynamic movement can mathematically explain incubation period for the induction of cancer by internally deposited radionuclides (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Usuda N, Oghiso Y, Kuwahara Y, Fukumoto M
  • 雑誌名: Health Phys 巻: 99 ページ: 388-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] X-radiation-induced down-regulation of the EGF receptor in primary cultured rat hepatocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruko A, Ohtake Y, Kawaguchi M, Kobayashi T, Baba T, Kuwahara Y, Nakagawa H, Shimura T, Fukumoto M, Ohkubo Y
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 173 ページ: 620-628
  • 査読あり
• [雑誌論文] The modified high-density survival assay is the useful tool to predict the effectiveness of fractionated radiation exposure (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Y, Mori M, Oikawa T, Shimura T, Ohtake Y, Mori S, Ohkubo Y, Fukumoto M
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 51 ページ: 297-302
  • 査読あり
• [学会発表] Identification and Analysis of Biological Markers for Tritium Exposure (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto M, Shimura T, Kuwahara Y, Umata T
  • 学会等名: 9th International Conference on Tritium Science and Technology TRITIUM2010
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20101024-20101029
• [学会発表] オートファジー誘導による臨床的放射線耐性の克服 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑原義和、及川利幸、森美由紀、福本基、志村勉、福本学
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] 臨床的放射線耐性細胞に新規血管新生阻害薬RAD001は有効か? (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑原義和、福本基、山本陽一朗、福本学
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100427-20100429