| 研究概要 |
本研究ではヒト染色体移入技術を用い,母方ヒト15番染色体をヒト神経芽細胞SH-SY5Yに移入し,自閉症患者で高頻度に認められる母方アレル特異的な15q領域の重複を再現する。樹立した細胞株における染色体の核内配置と遺伝子発現の関連を明らかにする事で自閉症発症機序の解明に取り組む。本年度は,微小核細胞融合法を用いて,母方ヒト15番染色体をSH-SY5Y細胞に移入し,自閉症のモデルとなる細胞株を樹立した。非常に興味深いことに,自閉症モデル細胞においてゲノムコピー数が1.5倍に増加しているにも関わらず,GABAレセプター遺伝子の発現が著しく低下していることを明らかにした。また,協同研究者のDr.LaSalleらが見出した15q11-q13領域の染色体ペアリングと呼ばれる減少が,自閉症モデル細胞で失われていることを見出した。LaSalleらは正常脳細胞では15q11-q13領域が染色体ペアリングしているのに対し,母方15q11-q13領域の重複を持つ自閉症患者の脳細胞では,ペアリングに異常をきたしていることを報告している。我々の本研究結果からも染色体ペアリングといったグローバルな発現制御の異常が,自閉症の発症に寄与している可能性が推測できる。来年度は,15q11-13領域の染色体ペアリングを規定する分子を明らかにする。自閉症は,母方アレルの重複で発症し父方アレルの重複では発症しないことから,何らかの親由来特異的なエピジェネティック因子が染色体ペアリングの制御に関わっていると推測されるので,その染色体ペアリングを規定する分子の同定を試みる。そこで,MeCP2, CTCF, MBD5, SATB1などのノックダウン細胞やTSAなどのエピジェネティック修飾を変化させる薬剤で処理した細胞で,染色体ペアリングを解析し,そのメカに図の解明に取りかかる予定である。
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