| 研究概要 |
細胞運命の維持には、メチル化ヒストンを介した仕組みがよく知られていたが、ヒストンアセチル化の関与はわかっていなかった。しかし、最近私はC.elegansヒストンアセチル化酵素MYS-1, MYS-2とアセチル化ヒストン結合蛋白質BET-1が細胞運命の維持に必要である事を見いだした。本研究では、BET-1の作用機序を調べる事で、アセチル化ヒストン依存的に細胞運命の維持を行う仕組みを明らかにする。まずDamIDという手法で、ターゲット遺伝子の同定を行っている。DamIDではBET-1-DNAメチル化酵素融合蛋白質使い、BET-1結合領域周辺のDNAをメチル化させ、そのメチル化を検出する事でBET-1結合領域を明らかにする。現在、メチル化されている領域をgenome tiling arrayを使って解析している。同時に、遺伝学的解析からBET-1がAVM神経のデターミナントmec-3とDTCのデターミナントceh-22を介して働いている事を明らかにしている。また、ターゲット領域のクロマチン状態がBET-1依存的にどう変化するのかを明らかにするために、まず、BET-1と遺伝学的に相互作用する遺伝子を単離解析した。BET-1経路で働く遺伝子として、ヒストンバリアントH2A.zを単離している。H2A,zはPoisedと呼ばれる転写抑制状態との関係が示唆されている。このほか、bet-1変異体の表現型を抑制する、ヒストン脱メチル化酵素UTX-1を単離している。UTX-1は転写抑制に必要なH3K27のメチル化を取り除く働きを持つ。これらの遺伝学的証拠は、BET-1ターゲット領域が最初H3K27のメチル化によって抑制されており、その抑制がUTX-1によって解除されると、BET-1、H2A.z依存的抑制に切り替わり、Poisedの状態を維持する事で抑制の維持が行われる事を示唆している
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