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ヘルペスウイルスがアルツハイマー病などの神経変性疾患の一因となる可能性が示唆されているが、真相は不明である。一方、近年、生体の自己浄化機構であるオートファジー(自食作用)の異常が神経変性疾患の原因になることが明らかになってきた。本研究では、ヘルペスウイルス遺伝子導入によって新規に作出した神経変性マウスの解析を中心に、ヘルペスウイルス蛋白質が宿主のオートファジーを阻害して異常蛋白質の蓄積を起こし神経変性疾患を誘発する可能性を検証した。ブタヘルペスウイルス1型(仮性狂犬病ウイルス:PRV)の転写調節因子IE180を発現するトランスジェニックマウス(IE180Tg)では神経変性を伴う小脳形成異常が認められる。申請者はIE180がオートファジーを阻害することで神経変性を引き起こしている可能性があると考え、形態学的解析を進めたところ、IE180Tgマウスの変性細胞では、オートファジー経路で選択的に分解されるp62蛋白質が異常に凝集していることが蛍光免疫染色によって確認された。また、超微形態学的には変性細胞に異常なリソソームの集積が認められた。これらの成績より、このマウスの神経変性にオートファジー機構の異常が関与している可能性が強く示唆された。本研究成果はヘルペスウイルス蛋白質がオートファジーを抑制することによってアルツハイマー病などの神経変性疾患を誘発することを示唆し、神経変性疾患の新たな予防治療法を提案するものである。
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