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糖新生律速酵素G6Pase遺伝子の発現は、インスリンやグルカゴン等のホルモンによって、転写レベルで厳密に制御されている。FOXO1はインスリンシグナルによって負の制御を受ける転写因子であり、G6Pase遺伝子発現におけるインスリンによる転写抑制に主要な役割を果たしている。私はこれまでに、G6Pase遺伝子の転写調節機構について解析を行い、転写活性を抑制する新たな因子として、HMGA1(High Mobility Group A1)を見出した。HMGA1は、DNA結合ドメインであるAT-hookを3カ所持つ、約20kDaのタンパク質である。本研究ではHMGA1の糖代謝における機能について、FOXO1との相互作用を中心に明らかにすることを目的とした。
【実験結果】HMGA1によるFoxo1抑制メカニズムの解析;Foxo1の結合するDNAコンセンサス配列はGTAAA(C/T)AAというAT-rich配列であることから、Foxo1転写抑制の分子機構は、Foxo1結合配列(AT-rich配列)へのHMGA1の結合による場合とFoxo1への直接の結合による場合が考えられる。解析の結果、in vitroにおいてFOXO1とHMGA1が結合すること、HMGA1の過剰発現によりFOXO1のDNA結合は阻害されないことを明らかにした。このことから、HMGA1はFOXO1に直接結合して、FOXO1依存的転写を抑制していることが考えられた。
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