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医薬品には中心性キラリティーの他に動的なキラリティー(軸性キラリティー)を有するものがあり、それらのキラリティーは生体内で厳密に認識されている。つまり生理活性物質のファーマコフォアとして重要な軸不斉を有する様々な化合物の立体化学を解明し、アトロプ異性体の効率的合成と構造活性相関研究を行うことは、新しい生理活性物質の創出に粟がる。これまでにアルツハイマー病の治療薬として期待されるLY-411575(Lilly社)の基本骨格である7員環ビフェニルラクタム並びに類似構造である8及び9員環ビフェニルラクタムの立体化学の解明を行った。そして、2つの不斉軸は連動していること、軸の安定性は8員環で最も高いことなど安定性や化学反応性について興味深い知見を得た。本年度は、同様に軸不斉を有するベンゾジアゼピノン骨格における立体化学及び軸性キラリティーと生物活性の関係について解明を目指した。本骨格もまた医薬品の基本骨格として散見され、ベンゼン環とアミド結合に基づくsp^2-sp^2軸が存在している。したがって、本骨格の立体化学の解明は、見過ごされているキラリティーを明らかし、新規医薬品の設計に役立つものと思われる。ベンゾジアゼピノン誘導体について、NMR及びHPLCにより分析を行った。^1H-NMRにおいて軸不斉異性体の存在が示唆されたことから、キラルカラムを用いたHPLCにより分析したところエナンチオマーの関係にある2つの軸不斉異性体が分離され、室温下比較的安定に単離することができた。両エナンチオマーの単結晶の作成に成功し、X線結晶構造解析を行い、立体構造並びに絶対配置を明らかにした。また、種々のベンゾジアゼピノン誘導体を合成、軸不斉異性体を分離し、バソプレシン受容体親和性と軸不斉との関係を調べた結果、一方のエナンチオマーが高い結合親和性を示し、受容体が軸不斉を認識していることを明らかとした。
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