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脳が機能する上での基本素子となるのが、シナプスと呼ばれる神経細胞間接着構造である。シナプス形成の分子機構の解明は脳科学の大きな課題であり、記憶や学習などの脳高次機能や老化・疾患に伴う神経系異常を理解する上での基盤となる。シナプス形成の中核をなすプロセスの一つに、プレシナプスの中心部位への特異的タンパク質群の集積が挙げられるが、その鍵を握る制御因子がSYD-2(SYnapse Defective-2)である。本研究は、SYD-2の活性化のメカニズムの解明と下流分子経路を担う分子群の同定を目的としており、本年度は以下の成果を得た。1、線虫C. elegansにおけるSYD-2経路の修飾変異体の単離:シナプス形成経路が過剰活性化されたsyd-2機能獲得変異体において、行動異常が改善するサプレッサー変異体のスクリーニングを行い、候補変異体を単離した。さらに、syd-1過剰発現トランスジェニック系統に対するエンハンサー変異のスクリーニングにおいても候補変異体を見出し、責任遺伝子のマッピングを進めた。2、SYD-2蛋白質のオリゴマー特性の生化学的解析:精製蛋白質を用いた生化学的解析によって、線虫SYD-2においてLH1ドメイン(約100アミノ酸残基からなるcoiled-coil領域)がオリゴマー形成能を有することを見出し、その特性を明らかにした。さらにヒトにおけるSYD-2相同分子であるLiprin-alphaにおいても、LH1ドメインが正常な細胞内局在に必須であり、LH1ドメイン内の機能亢進変異によって凝集特性が亢進することを明らかにした。
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