酸化ストレス防御機構の解明およびその新規活性化物質の探索

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790070
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 泉 安彦 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60456837)
• キーワード: 酸化ストレス / Nrf2-ARE経路

研究概要

本研究は、酸化ストレスに対する生体応答であり、抗酸化遺伝子の発現を誘導するNuclear erythroid 2 p45-related factor 2(Nrf2)-antioxidant response element(ARE)システムの調節機構解明と新規活性化物質の探索が目的である。これまでにプロテアソーム阻害薬がNrf2-ARE経路を活性化することを報告してきたが、平成21年度において、そのプロテアソーム阻害薬によるARE活性化は抗酸化薬の存在下でも誘導されることを明らかにした。一般的にNrf2-ARE路の活性化には抑制因子であるKeap1の酸化的修飾が必要であると考えられているが、プロテアソーム阻害による活性化機序に酸化的修飾が必ずしも必要ではないことが示唆された。この結果は、酸化ストレスを与えずに細胞の抗酸化機構を亢進させることができることを意味し、新たなNrf2-ARE経路活性化方法として重要であると考えられる。また、生理活性物質によるNrf2-ARE経路の調節機構を検討したところ、既知のNrf2-ARE活性化物質であるスルフォラファンの作用をビタミンAであるレチノイン酸が増強することを見出した。、レチノイン酸自身のARE活性化作用は比較的弱く、むしろARE活性化物質の作用を相乗的に増強させることから、レチノイドがNrf2-ARE経路の調節因子として働いていることを示唆している。これは生体内物質によるNrf2-ARE経路の調節機構として大変意義深いと考えられる。さらに、すでに青紫蘇抽出物にARE活性化物質が含まれていることを見出していたが、平成21年度において、単一化合物として単離・精製することに成功しその構造を決定した。その化合物は、これまでにNrf2-ARE経路活性化させる報告は無く新規な作用を見出したと言える。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors : role of alpha4 and alpha7 receptors in neuroprotection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A., Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci. 40 ページ: 211-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine facilitates alpha-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa, K., Izumi, Y., Takeuchi, H., Yamamoto, N., Kume, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohama, S., Sawada, H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 391 ページ: 129-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of heme oxygenase-1 by proteasome inhibition affords dopaminergic neuroprotection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N., Izumi, Y., Matsuo, T., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J Neurosci Res.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of chronic nicotine treatment-induced enhancement of the sensitivity of cortical neurons to the neuroprotective effect of donepezil in cortical neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y., Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 112 ページ: 265-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinases support survival of activated microglia that mediate thrombin-induced striatal injury in organotypic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, M., Katsuki, H., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: J Neurosci Res.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depolarizing stimuli cause persistent and selective loss of orexin in rat hypothalamic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Kurosu, S., Michinaga, S., Hisatsune, A., Isohama, Y., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Peptides.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serofendic acid promotes stellation induced by cAMP and cGMP analogs in cultured cortical astrocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Ito, R., Taguchi, R., Izumi, Y., Katsuki, H., Niidome, T., Takada-Takatori, Y., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 109 ページ: 110-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotinic receptor stimulation protects nigral dopaminergic neurons in rotenone-induced parkinson's disease models. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, H., Yanagida, T., Inden, M., Takata, K., Kitamura, Y., Yamakawa, K., Sawada, H., Izumi, Y., Yamamoto, N., Kihara, T., Uemura, K., Inoue,_H., Taniguchi, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohama, S.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 576-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional changes induced by long-term stimulation of nicotinic acetylcholine receptors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y., Ohgi, Y., Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 318-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vulnerability to glutamate toxicity of dopaminergic neurons is dependent on endogenous dopamine and MAPK activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Yamamoto, N., Matsuo, T., Wakita, S., Takeuchi, H., Kume, T., Katsuki, H., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 110 ページ: 745-755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excitotoxicity-associated p53 expression in adult rat retina is mediated by calpain activity but not by CI- influx. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hama, Y., Katsuki, H., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 110 ページ: 493-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor stimulation protects midbrain dopaminergic neurons from inflammatory degeneration via BDNF-mediated signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Kurimoto, E., Takemori, S., Kurauchi, Y., Hisatsune, A., Isohama, Y., Izumi, Y., Kume, T., Shudo, K., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 110 ページ: 707-718
  • 査読あり
• [学会発表] 中脳ドパミンニューロンの突起伸長における線条体ニューロンの役割の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 脇田誓子, 泉安彦, 松尾剛明, 山本隆盛, 松村敦子, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] 内在性ドパミンとプロテアソーム活性によるドパミンニューロン死の制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 網膜の再生・分化を制御する因子 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤池昭紀, 久米利明, 泉安彦, 小坂田文隆
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] ラット脳虚血-再灌流障害に対するセロフェンド酸静脈内投与による保護作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 五百蔵忠明, 久米利明, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] ラット初代培養心筋細胞における酸化ストレスに対するスルフォラファンの保護作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市川茉莉那, 久米利明, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学 病院地区コラボステーション(福岡)
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] Oxidative stress model induced by microinjection of sodium nitroprusside in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Qand Agha Nazari, Mizuno, K., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
  • 学会等名: 第116回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: ピアザ淡海(大津)
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] パラコート誘発細胞死におけるプロテアソーム活性低下の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松島さやか, 泉安彦, 山本憲幸, 山田俊之, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第116回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: ピアザ淡海(大津)
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] 培養線条体細胞におけるallyl isothiocyanateの酸化ストレスに対する保護作用機序の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野景太, 久米利明, 武藤千恵, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2009
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部(東京都)
  • 年月日: 2009-08-24
• [学会発表] ラット中大脳動脈閉塞モデルにおけるセロフェンド酸静脈内投与による保護作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 五百蔵忠明, 久米利明, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2009
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] ドパミン受容体アンタゴニストによる細胞内ドパミン量低下作用機序の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松尾剛明, 泉安彦, 脇田誓子, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第115回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: ホテル金沢(金沢)
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] 中脳初代培養細胞におけるグルタミン酸誘発ドパミンニューロン死に対するS-nitroso-L-cysteineの保護作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第9回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ(静岡)
  • 年月日: 2009-05-08