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肥満は糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化症といった生活習慣病の主要な危険因子であり、その病因解明は臨床的観点から重要な研究課題である。そこで本研究では、肥満の病態解明を目指すことを目的として、肥満遺伝子産物であるレプチンに着目して研究を行った。レプチンは抗肥満作用を有するタンパク質であるが、肥満者においてはレプチンの作用障害すなわち「レプチン抵抗性」であることがわかっており、レプチン抵抗性の原因および治療薬を見出すことが肥満者の治療に重要であると考えられる。
私達は以前の研究結果から、小胞体ストレスがレプチン抵抗性の原因である可能性を見出している。そこで今回は、小胞体ストレスを誘発する物質としてホモシステインに着目し検討を行った。S-Adenocylhomocysteineが酵素的に加水分解されるとhomocysteineとadenosineが生成されることが知られている。そこで、これらの物質とレプチン抵抗性との関わりについて検討した所、adenosineがレプチンシグナルを抑制することを見いだし、また、活性化メチル化サイクルの異常がレプチン抵抗性と密接に関係している可能性を明らかにした。
さらに私達は、小胞体ストレスを標的とした新たなレプチン抵抗性改善薬をスクリーニングした所、数種類の候補化合物を明らかにした。今後は、これらの候補薬物の詳細な検討を行う予定にしている。
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