肥満の新機構解明と創薬～レプチン抵抗性の解析～

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21790079
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 細井 徹 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (40379889)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• キーワード: 小胞体ストレス / 肥満 / レプチン

研究概要

レプチンは、主に脂肪組織より循環血液中に分泌され、抗肥満作用を惹起する。一方で、多くの肥満者は、「レプチン抵抗性」の状態であることがわかり、肥満の原因として問題視されるようになった。現在までの研究の結果、私達は「小胞体ストレス」(不良品タンパク質が細胞内に蓄積することによって生じるストレス)がレプチン抵抗性の原因である可能性を突き止めている。そこで今回、小胞体ストレスを標的とした薬物の開発を試みた。検討の結果、小胞体ストレス改善効果を有する薬物を見出し、さらに本薬物は高脂肪食負荷肥満モデルマウスにおいて抗肥満効果を有することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Homocysteine induces X-box binding protein 1 splicing in the mice brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T., Ogawa K., Ozawa K.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 56 ページ: 216-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88 plays a key role in LPS-induced Stat3 activation in the hypothalamus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Y., Kimura H., Hosoi T., Ozawa K.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Regulatory Integrative and Comparative Physiology 298 ページ: R403-R410
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique modulator of endoplasmic reticulum stress-signalling pathways : the novel pharmacological properties of amiloride in glial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T., Kume A., Otani K., Oba T., Ozawa K.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 159 ページ: 428-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid Differentiation Factor 88 (MyD88)-Deficiency Increases Risk of Diabetes in Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Yokoyama S, Matsuo S, Akira S, Ozawa K
  • 雑誌名: PLoS ONE 5(9) ページ: e12537
  • 査読あり
• [雑誌論文] TEK/Tie2 is a novel gene involved in endoplasmic reticulum stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T., Tamubo T., Horie N., Okuma Y., Nomura Y., Ozawa K.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 114 ページ: 230-233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress in disease : mechanisms and therapeutic opportunities. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T., Ozawa K.
  • 雑誌名: (2010)Clinical Science (Lond). 118 ページ: 19-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of endoplasmic reticulum stress in obesity associated with leptin resistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Ozawa K.
  • 雑誌名: Journal of Medical Investigation 56 ページ: 296-8
  • 査読あり
• [学会発表] 小澤孝一郎小胞体ストレスと免疫応答活性化による新規アルツハイマー病発症機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 細井徹
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110328-20110331
• [学会発表] 生活習慣病の新機構解明と次世代型治療薬の開発研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 細井徹
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110328-20110331
• [学会発表] 小澤孝一郎アルツハイマー病発症に関わる小胞体ストレスと免疫応答の新規メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 細井徹、大庭達哉、本多美耶、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第37回日本脳科学会
  • 発表場所: 天津医科大学国際会議センター(中国)
  • 年月日: 20101017-20101018
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress induces leptin resistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T.
  • 学会等名: Experimental Biology2010
  • 発表場所: Anaheim, USA
  • 年月日: 20100424-20100428
• [学会発表] MyD88遺伝子欠損による糖尿病誘発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 細井徹、横山匠太、松尾俊、小澤孝一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] Leptin resistance associated with obesity would be mediated through endoplasmic reticulum stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T., Sasaki M., Miyahara T., Hashimoto C., Matsuo S., Yoshii M., Ozawa K.
  • 学会等名: 4th Cell Stress Society International (CSSI) Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • 発表場所: Sapporo, Japan.
  • 年月日: 20091006-20091009
• [学会発表] Possible involvement of endoplasmic reticulum stress in obesity associated with leptin resistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T., Sasaki M., Miyahara T., Hashimoto C., Matsuo S., Yoshii M., Ozawa K.
  • 学会等名: The 11th International Symposium on Exocrine Secretion, Tokushima 09
  • 発表場所: Tokushima, Japan
  • 年月日: 20090723-20090725
• [学会発表] 肥満の中枢機構:小胞体ストレスによる視床下部レプチン受容体応答活性低下の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 細井徹、大熊康修、野村靖幸、小澤孝一郎
  • 学会等名: 第36回日本脳科学会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 20090612-20090613
• [学会発表] グリア細胞におけるIL-6産生調節系への小胞体ストレスの関与の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 細井徹、大庭達哉、本多美耶、小澤孝一郎
  • 学会等名: 第14回グリア研究会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-11-14
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/tiryou/index.htm
• [産業財産権] レプチン抵抗性を改善および/または予防するための薬学的組成物、並びにその使用 (2010)
  • 発明者名: 細井徹, 小澤孝一郎
  • 権利者名: 国立大学法人広島大学
  • 産業財産権番号: 特許,PCT/JP2010/002691
  • 出願年月日: 2010-04-14