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2009 年度 実績報告書

抗認知症薬開発に向けた新たなコリン作動性神経賦活機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21790091
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

奥田 隆志  慶應義塾大学, 薬学部, 講師 (00322040)

キーワードコリン作動性神経 / アセチルコリン合成 / コリントランスポーター / トラフィッキング
研究概要

コリン作動性神経末端において、アセチルコリン合成の前駆体として必須であるコリンは高親和性コリン取り込み系によって細胞外から輸送される。我々は世界に先駆けてこの系を担う高親和性コリントランスポーター(CHT1)をクローニングし、機能解析を行ってきた(Okuda et al., Nature Neurosci., 2000)。CHT1はコリン作動性神経に必須な機能分子であり、アセチルコリン合成の律速段階を担う。Na^+依存的にコリンを輸送し、hemicholinium-3 (HC/3)によって特異的に阻害される。我々は、CHT1の細胞内移行速度が自身のリガンドであるコリンやHC-3の結合によって制御され、また既知のクラスリン依存性経路とは異なる経路で選択的にトラッフィキングが制御されることを新たに見出した。さらに、この特性を利用したCHT1リガンド評価系を構築して化合物スクリーニングを行い、古くから駆虫薬として知られるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストのテトラヒドロピリミジン系薬(morantel, pyrantel, oxantel)がCHT1の強力かつ競合的な阻害剤であることを新たに見出した。また、CHT1のオリゴマー化について検討を行い、CHT1が属するSLC5ファミリーのトランスポーター(SLGT, SMVT)がホモオリゴマーを形成することを明らかにした。以上の結果はコリン作動性神経におけるアセチルコリン合成制御の分子機構の解明に寄与すると考えられる。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Expression of SLURP-1, an endogenous alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric ligand, in murine bronchial epithelial cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Horiguchi, K., et al.
    • 雑誌名

      J.Neurosci.Res. 87

      ページ: 2740-2747

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Primary sensory neuronal expression of SLURP-1, an endogenous nicotinic acetylcholine receptor ligand.2009

    • 著者名/発表者名
      Moriwaki, Y., et al.
    • 雑誌名

      Neurosci.Res. 64

      ページ: 403-412

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acetylcholine synthesis and release in NIH3T3 cells expressing the high-affinity choline transporter and choline acetyltransferase.2009

    • 著者名/発表者名
      Fujii, T., et al.
    • 雑誌名

      J.Neurosci.Res. 87

      ページ: 3024-3032

    • 査読あり
  • [学会発表] テトラヒドロピリミジン系薬の新たな中枢神経作用点の同定2010

    • 著者名/発表者名
      小西麻未、野村有希、奥田隆志、三澤日出巳
    • 学会等名
      第83回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2010-03-18
  • [学会発表] SLC5トランスポーターのオリゴマー形成におけるグリシンモチーフの役割2010

    • 著者名/発表者名
      矢嶋浩平、中田光、奥田隆志、三澤日出巳
    • 学会等名
      第83回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2010-03-18

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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