新規アレルギー応答調節因子III型分泌性ホスホリパーゼA_2のマスト細胞における役割

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790093
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 武富 芳隆 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (40365804)
• キーワード: 分子生物学 / アレルギー / マスト細胞 / ホスホリパーゼA_2 / 遺伝子組換えマウス

研究概要

ホスホリパーゼA_2(PLA_2)分子群のうち、唯一III型分泌性PLA_2(sPLA_2-III)の欠損マウスのみマスト細胞主体のアナフィラキシーが顕著に改善することを明らかとしている。欠損マウスの組織マスト細胞は、未熟な顆粒を含有し、刺激に不応答であった。当該年度は(1)(2)(3)(4)の4項目に焦点を絞って検討を行った。
(1)sPLA_2-IIIは分泌されるのか?
マウスならびにヒトの皮下組織において、sPLA_2-IIIはマスト細胞の分泌顆粒に特異的に発現しており、刺激に伴い分泌されることを見出した。sPLA_2-IIIは細胞外分泌性の特徴を生かして機能することがうかがえる。
(2)sPLA_2-IIIはマスト細分化成熟に関わるのか?
未成熟な骨髄由来培養マスト細胞を皮下マスト細胞に類似の形質を持つ細胞へと分化成熟させ、この過程における遺伝子発現変動をマイクロアレイにより包括的に解析した。野生型マスト細胞では、分化成熟に伴い顆粒の育成、すなわち、ヒスタミン合成やプロテアーゼ合成に関わる因子の発現誘導が見られたが、欠損マスト細胞では見られなかった。これは欠損マウスの皮下マスト細胞が未成熟であることを示唆するものである。
(3)sPLA_2-IIIはエフェクター機能に直接関わるのか?
sPLA_2-III組換えタンパク質はアナフィラキシー反応を部分的に増幅させた。sPLA_2-IIIは内因性のハチ毒として作用するものと考えられる。
(4)sPLA_2-IIIは他のアレルギー応答にも普遍的に関わるのか?
sPLA_2-IIIの欠損マウスでは、全身性アナフィラキシーショックや卵白アルブミン誘発皮膚アナフィラキシーの顕著な改善が見られた。したがって、sPLA_2-IIIは即時型アレルギー応答に普遍的に関与することが判明した。
以上の解析を通じて申請者は、マスト細胞の前駆細胞が組織に定着した際にsPLA_2-IIIは未成熟マスト細胞から分泌され、マスト細胞を取り巻く微小環境中のリン脂質に作用し、局所環境から産生された何らかの脂質代謝物がマスト細胞の分化成熟を制御するという仮説を立てた。

研究成果

• [雑誌論文] Group III secreted phospholipase A_2 regulates Epididymal sperm maturation and fertility in Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Taketomi, Y., Isogai, Y., Miki, Y, Yamamoto, K., Masuda, S., Hosono, T., Arata, S., Ishikawa, Y., Ishu, T., Kobayashi, T., Nakanishi, H., Ikeda, K., Taguchi, R., Hara, S., Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 1415-1428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Group X phospholipase A_2 is released during sperm acrosome reaction and controls fertility outcome in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Escoffier, J., Jemel, I., Tanemoto, A., Taketomi, Y., Payre, C., Coatrieux, C., Sato, H., Yamamoto, K., Masuda, S., Pemet-Gallay, K., Pierre, V., Hara, S., Murakami, M., De Waard, M., Lambeau, G., Arnoult, C.
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 1400-1414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of secreted phospholipase A_2 enzymes : Lessons from transgenic and knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Taketomi, Y., Girard, C., Yamamoto, K., Lambeau, G.
  • 雑誌名: Biochimie (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Group III secreted phosphohpase A_2 transgenic mice spontaneously develop inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Taketomi, Y., Isogai, Y., Masuda, S., Kobayashi, T., Yamamoto, K., Murakami, M.
  • 雑誌名: Biochem J 421 ページ: 17-27
  • 査読あり
• [学会発表] マスト細胞生物学における脂質ネットワーク (2010)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 脂肪組織における膜結合型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子, 鉢須桂子, 武富芳隆, 原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 樹状細胞に発現しているIID型分泌性ボスホリパーゼA_2の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美, 山本圭, 武富芳隆, Micael H.Gelb, 原俊太郎, 村上誠
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2はマスト細胞の分化成熟に関与する (2009)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 佐藤弘泰, 田中智之, 上野紀子, 山本圭, 原俊太郎, 村上誠
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2は精子成熟を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰, 武富芳隆, 磯貝有紀, 山本圭, 三木寿美, 小林哲幸, 池田和貴, 中西広樹, 田口良, 原俊太郎, 村上誠
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] IIF型ホスホリパーゼA_2の皮膚生理機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本圭, 武富芳隆, 三木寿美, 中西広樹, 池田和貴, 西藤泰昌, Gelb MH, 田口良, 村上誠
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] 脂肪組織における膜結合型Ca^<2+>非依存性ボスホリパーゼA_2(iPLA2γ)の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子, 鉢須桂子, 武富芳隆, 原俊太郎
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2はマスト細胞依存性の即時型アレルギーに関わる (2009)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 佐藤弘泰, 田中智之, 上野紀子, 山本圭, 田口良, 工藤一郎, 原俊太郎, 村上誠
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2009-07-31
• [学会発表] マスト細胞におけるリン脂質代謝の網羅解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上野紀子, 山本圭, 武富芳隆, 池田和貴, 田口良, 村上誠
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2009-07-31
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2は精子成熟を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰, 武富芳隆, 磯貝有紀, 山本圭, 三木寿美, 石川由紀雄, 石井壽晴, 小林哲幸, 中西広樹, 池田和貴, 田口良, 工藤一郎, 原俊太郎, 村上誠
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2009-07-31
• [学会発表] 皮膚特異的分泌性ホスホリパーゼA_2の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本圭, 武富芳隆, 三木寿美, 池田和貴, 中西広樹, 田口良, 工藤一郎, 村上誠
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2009-07-31
• [学会発表] 膜結合型カルシウム非依存性ボスホリパーゼA_2(iPLA2γ)の生体内機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子, 鉢須桂子, 武富芳隆, 村上誠, 原俊太郎
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2009-07-31
• [学会発表] Group III phospholipase A_2, an endogenous beevenom phospholipase A_2 homolog, is a regulator of mast cell maturation and functions (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Taketomi, Hiroyasu Sato, Satoshi Tanaka, Hirotada Otsuka, Kei Yamamoto, Masanori Nakamura, Yukihiko Sugimoto, Ichiro Kudo, Shuntaro Hara, Makoto Murakami
  • 学会等名: The 9^<th> World Congress on Inflammation (WCI2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-07
• [学会発表] Group III phospholipase A_2, an endogenous beevenom phospholipase A_2 homolog, is a crucial regulator of mast cell maturation and functions (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Taketomi, Hiroyasu Sato, Noriko Ueno, Kei Yamamoto, Makoto Murakami
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phosphplipase A_2 and Lipid Mediatoers (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-05-27
• [学会発表] Impaired sperm maturation and fertility i ngroup III phospholipase A_2-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Sato, Yoshitaka Taketomi, Yuki Isogai, Kei Yamamoto, Makoto Murakami
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phosphplipase A_2 and Lipid Mediatoers (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-05-27
• [学会発表] Group III phospholipase A_2 in stromal fraction of adipose tissue controls systemic lipid homeostasis (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuki Isogai, Hiroyasu Sato, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Tetsuyuki Kobayashi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phosphplipase A_2 and Lipid Mediatoers (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-05-27
• [学会発表] Group IIF phosphohpase A2 : An epidermal secreted phospholipase A_2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kei Yamamoto, Yoshitaka Taketomi, Yoshimi Miki, Hiroki Nakanishi, Kazutaka Ikeda, Yasumasa Nishito, Hideo Suzuki, Ryo Taguchi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phosphplipase A_2 and Lipid Mediatoers (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-05-27
• [学会発表] Group IID phospholipase A2 : A dendritic cell secreted phospholipase A_2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Miki, Kei Yamamoto, Yoshitaka Taketomi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phosphplipase A_2 and Lipid Mediatoers (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-05-27
• [学会発表] Analysis of group VIB Ca^<2+>-independent phospholipase A_2 (iPLA2γ)-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Emiko Yoda, Keiko Hachisu, Yoshitaka Taketomi, Makoto Murakami, Ichiro Kudo, Shuntaro Hara
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on Phosphplipase A_2 and Lipid Mediatoers (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-05-27
• [図書] Shioda, S., Homma, I., Kato, N. Eds. Transmitters, Modulators in Health, Disease. Increased behavioral activity with regular circadian rhythm in PACAP specific receptor (PAC1R) transgenic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Arata, S., Hosono, T., Taketomi, Y., Kageyama, H., Nakamachi, T., Shioda, S.
  • 総ページ数: 7 (199-205)
  • 出版者: Springer-Verlag
• [図書] 実験医学脂質メディエーターの機能.アレルギー性疾患における脂質メディエーターの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 佐藤弘泰, 村上誠
  • 総ページ数: 7(199-205)
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/activities/t100426.html
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/P/index_japanese.html
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/P/research5.html
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/P/research4.html