脳ペリサイト機能異常に起因した脳神経血管機構破綻による肥満症の進展

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21790102
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 高田 芙友子 福岡大学, 薬学部, 助教 (70412575)
• 研究協力者: 片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513) ; 道具 伸也 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60399186) ; 松本 純一 福岡大学, 薬学部, 助教 (10550064)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• キーワード: 神経生物学

研究概要

血血液脳関門(BBB)および視床下部機能を調節する基幹細胞として「脳ペリサイト」を捉え、脳ペリサイト病変化(肥満増悪因子による脳ペリサイト機能異常)を機軸とした肥満の進展機構を解明しようとするものである。本研究では、脳ペリサイトが視床下部神経のインスリン感受性および摂食調節ホルモンAgRP発現を調節することを明らかにした。また、肥満増悪因子であるTNF-αはペリサイトからのMMP-9産生を特異的に誘導した。肥満病態下では脳ペリサイトは病変化し脳ペリサイト由来MMP-9およびその他の液性因子が、視床下部神経のインスリン抵抗性および摂食調節不良形成に関与している可能性がある。本研究は肥満を改善するための新たな治療標的を提案するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Partial hepatectomy aggravates cyclosporin A-induced neurotoxicity by lowering the function of the blood-brain barrier in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A, Dohgu S, Takata F, Watanabe T, Nishioku T, Matsumoto J, Ohkubo Y, Shuto H, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Life Sci. 88(11-12) ページ: 529-534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine and paracrine up-regulation of blood-brain barrier function by plasminogen activator inhibitor-1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Dohgu S, Takata F, Matsumoto J, Oda M, Harada E, Watanabe T, Nishioku T, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Microvasc Res. 81(1) ページ: 103-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the blood-brain barrier in collagen-induced arthritic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Yamauchi A, Takata F, Watanabe T, Furusho K, Shuto H, Dohgu S, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 482(3) ページ: 208-211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclosporin A induces hyperpermeability of the blood-brain barrier by inhibiting autocrine adrenomedullin-mediated up-regulation of endothelial barrier function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dohgu S, Sumi N, Nishioku T, Takata F, Watanabe T, Naito M, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 644(1-3) ページ: 5-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-alpha mediates the blood-brain barrier dysfunction induced by activated microglia in mouse brain microvascular endothelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Matsumoto J, Dohgu S, Sumi N, Miyao K, Takata F, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 112(2) ページ: 251-254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-activated microglia induce dysfunction of the blood-brain barrier in rat microvascular endothelial cells co-cultured with microglia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sumi N, Nishioku T, Takata F, Matsumoto J, Watanabe T, Shuto H, Yamauchi A, Dohgu S, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Cell Mot Neurobiol. 30(2) ページ: 247-253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detachment of brain pericytes from the basal lamina is involved in disruption of the blood-brain barrier caused by lipopolysaccharide-induced sepsis in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Dohgu S, Takata F, Eto T, Ishikawa N, Kodama KB, Nakagawa S, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol. 29(3) ページ: 309-316
  • 査読あり
• [学会発表] 血液脳関門における脳ペリサイト特異的なTNF-α誘発性MMP-9産生・放出機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮地晴樹、道具伸也、高田芙友子、松本純一、高橋弘之、園木優唯、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] インスリンによる視床下部神経細胞のAkt活性化に対する脳ペリサイトの促進的関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘之、道具伸也、高田芙友子、松本純一、渡辺拓也、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 低酸素病態下での脳ペリサイトMMP-9産生における脳血管内皮細胞由来CD39/ENTPDase1の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古野龍也、高田芙友子、松本純一、高橋弘之、南里朋、山内淳史、道具伸也、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Impaired blood-brain barrier functions in the pre-diabetic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dohgu S, Takata F, Matsumoto J, Takahashi H, Watanabe T, Koga M, Nishioku T, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 学会等名: 13th International Blood-Brain Barrier Symposium Zurich
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) facilitate TNF-alpha-induced up-regulation of MMP-9 production in the brain pericytes through Akt activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata F, Dohgu S, Matsumoto J, Machida T, Furuno T, Ichiki N, Kaneshima S, Miyaji H, Tao S, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 学会等名: 13th International Blood-Brain Barrier Symposium Zurich
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 肥満および耐糖能異常を呈したマウスにおける血液脳関門機能障害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田芙友子、道具伸也、小原昂上、松本純一、西奥剛、山内淳史、首藤英樹、片岡泰文
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] 脳ペリサイトのMMP-9産生における活性酸素種の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本光輔、道具伸也、高田芙友子、松本純一、一木奈津子、峠沙也香、宮地晴樹、西奥剛、首藤英樹、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] カルシニューリン/NFAT経路を介した脳ペリサイトのMMP-9産生機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 町田崇、道具伸也、高田芙友子、松木純一、古野龍也、金嶋修司、渡辺拓也、首藤英樹、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] TNF-astimulates MMP-9 secretion in the brain pericytes by activating ERK1/2, JNK and PI3 kinase signaling pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takata F, Dohgu S, Wakigawa T, Matsumoto J, Harada E, Matsumoto K, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 学会等名: 12^<th> international symposium signaling at blood-brain and blood-retinal barrier
  • 発表場所: University College London, United Kingdam
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Activated protein C inhibits TNF-α induced MMP-9 production in the brain pericytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takata F, Dohgu S, Wakigawa T, Harada E, Matsumoto K, Nishioku T, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 学会等名: 8^<th> cerebral vascular biology international conference
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2009-07-01
• [産業財産権] 血液脳関門障害症候群治療薬 (2010)
  • 発明者名: 高田芙友子、片岡泰文、道具伸也、松本純一、金嶋修司
  • 権利者名: 福岡大学
  • 産業財産権番号: 特許権,特願2010-277027
  • 出願年月日: 2010-12-13