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本研究の目的は肝臓における超低比重リポタンパク質(VLDL)の分泌と脂肪滴の形成におけるコレステロールの役割を解析することである。VLDLと脂肪滴は共に小胞体で形成され、リン脂質の一重膜の中にトリグリセリドやコレステロールエステルを含んだ脂質集合体である。これまでの研究により、培養ヒト肝細胞Huh7にアシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤を処理すると、VLDLの分泌が抑制されること、脂肪滴数の減少および肥大化が引き起こされることが分かった。解析の結果ACAT阻害剤は小胞体のコレステロールの量を増加させ、コレステロールエステルの量を減少するため、正常細胞と比べて小胞体内のコレステロールとコレステロールエステルの比が著しく変化することが分かった。また阻害剤を処理した細胞ではVLDLを構成するリポタンパク質ApoBが細胞内に蓄積しているのが観察された。脂肪滴の主なタンパク質であるADRPを解析するとADRPの分解が促進されることも分かった。ADRPを高発現した場合では、阻害剤を処理してもApoBの細胞内への蓄積は観察されなかったため、脂肪滴の形成がApoBの蓄積およびVLDLの分泌をコントロールしていることが示唆された。今年度は脂肪滴形成メカニズム解明を目的にし、脂肪滴特異的な低分子量Gタンパク質Rab18の解析を行ったところ、ADRPの分解よりも非常に早い段階でRab18の脂肪滴からの解離が起きていることがわかった。このことはコレステロール蓄積の最初のターゲットはRab18であることを示唆している。
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