研究課題
本研究課題は、現在まで開発の遅れている非天然型骨格を有する新規ビタミンD核内受容体リガンドの創製である。これまでビタミンD受容体リガンドの構造展開は、ステロイドが開環して生成するセコステロイド型ホルモンである1,25-ジヒドロキシビタミンD3の、ステロイドCD環部および側鎖のマイナーモディフィケーションを中心に行われてきた。本研究においては新しいVDRリガンドとして、ホウ素クラスターの一種であるカルボラン、およびVDRリガンド活性を持つことが報告されているリトコール酸の基本骨格である5βステロイド構造を疎水性構造として有する新規非セコステロイド型VDRリガンドの創製を行った。平成22年度においては、主に5βステロイド構造を有する化合物の構造展開を行った。まず、ステロイドホルモンであるテストステロンあるいはアンドロステンジオンを原料として、5βステロイド骨格を疎水性ファーマコフォアとする化合物の合成法を確立した。水素結合性構造として、ホウ素クラスターを用いた誘導体展開においてVDRとの効果的な水素結合を形成することが示されている、鎖状ジオール構造を有した化合物を種々合成した。合成した5βステロイド誘導体は、ヒト前骨髄球性白血病細胞HL60を用いた分化誘導試験において、カルボラン誘導体のような顕著なビタミンD活性を示さず、鎖状ジオール構造を用いた構造展開には、5βステロイド構造よりもカルボランが適していることが示され、5βステロイドを用いたVDRリガンドの構造展開には、鎖状ジオールと異なる水素結合性ファーマコフォアの必要性が示唆された。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (10件)
Journal of Medicinal-Chemistry
巻: 53 ページ: 4917-4926
Current Organic Chemistry
巻: 14 ページ: 962-976
Heterocyclees
巻: 81 ページ: 1881-1889
Drugs of the Future
巻: 35A ページ: 258-259
