新規ジケトピペラジン型微小管作用薬を用いた創薬指向型ケミカルバイオロジー研究

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21790118
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 山崎 有理 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (70459725)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• キーワード: 分子認識 / 医薬品化学 / 癌 / 生体分子 / 薬学

研究概要

ジケトピペラジン型微小管作用薬Plinabulinのチューブリンタンパク質に対する結合様式を光親和性標識の手法を用いて分子レベルで解析するために、ケミカルプローブとしてビオチン導入型plinabulin誘導体を設計し、複数の化合物を合成した。合成した化合物の活性を評価することでプローブとしての有用性を評価した後、合成したプローブとチューブリンタンパク質を用いて光親和性標識実験を行った。その結果、plinabulinやその誘導体はコルヒチン結合部位周辺のα,β-チューブリンサブユニット境界面に作用することで、微小管の脱重合を導いていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Tubulin photoaffinity labeling study with a plinabulin chemical probe possessing a biotin tag at the oxazole. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki, Yui Kido, Koushi Hidaka, Hiroyuki Yasui, Yoshiaki Kiso, Fumika Yakushiji, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 ページ: 595-602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-microtubule 'plinabulin' chemical probe KPU-244-B3 labeled both α- and β-tubulin (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki, Makiko Sumikura, Koushi Hidaka, Hiroyuki Yasui, Yoshiaki Kiso, Fumika Yakushiji, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 ページ: 3169-3174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of (+)-neganycin and its 5-epi-derivatives. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigenobu Nishiguchi, Magne O.Sydnes, Akihiro Taguchi, Thomas Regnier, Tetsuya Kajimoto, Manabu Node, Yuri Yamazaki, Fumika Yakushiji, Yoshiaki Kiso, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: Tetrahedron 66 ページ: 314-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and antimicrobial activity of (+)-negamycin derivatives focused on the hydrazine amide moiety. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Taguchi, Mayuko Ina, Yuri Yamazaki, Fumika Yakushiji, Yoshikazu Takahashi, Yoshiaki Kiso, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: Peptide Science 46 ページ: 317-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship study of cyclic dipeptide-based microtubule depolymerization agents with a benzophenone structure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Makiko Sumikura, Yuri Yamazaki, Tomoko Yoshida, Yuki Mori, Hiroyuki Yasui, Yoshiaki Kiso, Saskia Neuteboom, Barbara Potts, G.Kenneth Lloyd, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: Peptide Science 46 ページ: 315-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid catalyzed monodehydro-2,5-diketopiperazine formation from N-α-ketoacyl amino acid amides. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki, Yuki Mori, Akiko Oda, Yuka Okuno, Yoshiaki Kiso, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: Tetrahedron 65 ページ: 3688-3694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid catalyzed monodehydro-2,5-diketopiperazine formation toward natural productsynthesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki, Yuki Mori, Akiko Oda, Yoshiaki Kiso, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: Peptides Breaking Away Proc.21st Amer.Peptide Symp.(Ed.Michal Lebl) ページ: 54-55
  • 査読あり
• [学会発表] 酸触媒環化反応を用いたモノデヒドロ-2,5-ジケトピペラジン化合物の合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎有理、森雄樹、小田暁子、奥野友香、木曽良明、林良雄
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] Plinabulin' a diketopiperazine-type vascular targeting anti-cancer agent based on microtubule depolymerization activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Hayashi, Yuri Yamazaki, Makiko Sumikura, Tomoko Yoshida, Yuki Mori, Hiroyuki Yasui, Kyoko Kohno, Yoshiaki Kiso, Saskia Neuteboom, Barbara Potts, G.Kenneth Lloyd
  • 学会等名: ACS Spring 2010 National Meeting & Exposition
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20100321-20100325
• [学会発表] Development of chemical probes towards the elucidation of binding mechanism of plinabulin, a cyclicdipeptide based anti-microtubule agent. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki, Yui Kido, Koushi Hidaka, Hiroyuki Yasui, Yoshiaki Kiso, Fumika Yakushiji, Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 5th International Peptide Symposium in conjunction with 47th Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] 新生血管を障害するチューブリン重合阻害剤の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林良雄
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第23回学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] 微小管作用薬Plinabulinの作用様式解明を目指したケミカルプローブの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎有理、城戸結衣、日高興士、安井裕之、木曽良明、薬師寺文華、林良雄
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Plinabulinケミカルプローブの開発とプローブの機能評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎有理、林良雄
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-06
• [学会発表] 新生血管内皮細胞を障害するジケトピペラジン型微小管脱重合剤の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林良雄、山崎有理
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-06
• [学会発表] ジケトピペラジン型微小管作用薬Plinabulinを基盤としたケミカルプローブの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎有理、角倉真紀子、河野享子、日高興士、安井裕之、木曽良明、薬師寺文華、林良雄
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第5回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-18
• [学会発表] ベンゾフェノン構造を有するジケトピペラジン型微小管脱重合剤の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 角倉真紀子、山崎有理、吉田智子、森雄樹、安井裕之、木曽良明、Saskia Neuteboom, Barbara Potts, G.Kenneth Lloyd, 林良雄
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091125-20091127
• [学会発表] Plinabulin" a cyclic dipeptide-based vascular targeting anti-cancer agent based on microtubule depolymerization activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Hayashi, Yuri Yamazaki, Makiko Sumikura, Tomoko Yoshida, Yuki Mori, Hiroyuki Yasui, Kyoko Kohno, Yoshiaki Kiso, Saskia Neuteboom, Barbara Potts, G.Kenneth Lloyd
  • 学会等名: 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium/13th Korean Peptide and Protein Symposium
  • 発表場所: Jeju Island, Korea
  • 年月日: 20091108-20091111
• [学会発表] Synthesis and structure-activity relationship study of cyclic dipeptide-based microtubule depolymerization agents with a benzophenone structure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Makiko Sumikura, Yuri Yamazaki, Tomoko Yoshida, Yuki Mori, Hiroyuki Yasui, Yoshiaki Kiso, Saskia Neuteboom, Barbara Potts, G.Kenneth Lloyd, Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 46th Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: Kitakyusyu
  • 年月日: 20091104-20091106
• [学会発表] Cyclic dipeptide-based microtubule depolymerization agents as vascular targeting anti-cancer drugs (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki, Makiko Sumikura, Tomoko Yoshida, Yuki Mori, Hiroyuki Yasui, Kyoko Kohno, Yoshiaki Kiso, Gordafaried Deyanat-Yazdi, Saskia Neuteboom, Barbara Potts, G.Kenneth Lloyd, Yoshio Hayashi
  • 発表場所: Chains, Australia
  • 年月日: 20090823-20090827
• [学会発表] Acid catalyzed monodehydro-2,5-diketopiperazine formation toward natural product synthesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki, Yuki Mori, Akiko Oda, Yoshiaki Kiso, Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 21st American Peptide Symposium : Breaking Away
  • 発表場所: Bloomington, USA
  • 年月日: 20090607-20090612
• [備考] ホームページ等
• [備考] 東京薬科大学ホームページ、研究室紹介
  • URL: http://www.toyaku.ac.jp/departments/pharmacy04_03_05_j.html