高コレステロール血症個別化治療を指向したコレステロールの小腸上皮細胞内動態解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790152
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 講師 (70398220)
• キーワード: コレステロール / トランスポータ / 代謝酵素 / 腎不全 / 体内動態

研究概要

本研究ではコレステロールの体内動態特性を精査することを到達目標とした。
LDLに含まれるコレステロールエステルはLDL受容体を介して細胞内に取り込まれた後、エンドソームの一部であるacid lipaseコンパートメントにて加水分解を受けることでコレステロールを生成する。生成したコレステロールのエンドソームから小胞体までの輸送はtrans-Golgi network (TGN)を経由していること、また、その過程にはVAMP4/syntaxin6/syntaxin16/Vtilaから成るsoluble N-ethylmaleimide sensitive factor atlachment protein receptor (SNARE) complexが関与する膜小胞輸送が大きく寄与していることを明らかにした。一方、腎疾患時には肝臓や小腸に発現するトランスポータや代謝酵素などの薬物や脂質輸送・代謝に関連するタンパク質の機能変動が生じることが明らかとなった。その原因として、尿毒症物質であるインドキシル硫酸、パラクレゾール硫酸及び副甲状腺ホルモンが、MRPやP-糖タンパク質の発現変動に寄与していることを確認した。
今後さらにコレステロールの消化管吸収特性について系統的に解明することができれば、コレステロール関連脂質分子の消化管吸収に関する理解が進展し、新規コレステロール吸収阻害薬の開発等に繋がるものと予想される。加えて、腎疾患時の小腸及び肝臓に局在する脂質輸送や代謝に関与する分子の機能変化の理解は、疾患時の脂質の体内動態特性の理解へと繋がるものと推察される。

研究成果

• [雑誌論文] Vitamin d receptor activator reduces oxidative stress in hemodialys is patients with secondary hyperparathyroidism. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Tokunaga K, Komaba H, Itoh K, Matsushita K, Watanabe H, Kadowaki D, Maruyama T, Otagiri M, Fukagawa M.
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 巻: 15 ページ: 161-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insight into the redox properties of uremic solute indoxyl sulfate as a pro- and anti-oxidant. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 巻: 15 ページ: 129-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural insights into differences in drug binding selectivity between two forms of human {alpha}1-acid glycoprotein genetic variants, the A and F1^*S forms. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Ono T, Nakamura T, Fukunaga N, Izumi M, Watanabe H, Suenaga A, Maruyama T, Yamagata Y, Curry S, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic anion transporters play an important role in the uptake of p-cresyl sulfate, a uremic toxin, in the kidney. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Watanabe H, Noguchi T, Kotani S, Nakajima M, Kadowaki D, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluid Resuscitation with Hemoglobin Vesicles Prevents Escherichia coli Growth via Complement Activation in a Hemorrhagic Shock Rat Model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Ogaki S, Watanabe H, Kadowaki D, Sakai H, Kobayashi K, Horinouchi H, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 337 ページ: 201-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repeated injection of high doses of hemoglobin-encapsulated liposomes (hemoglobin vesicles) induces accelerated blood clearance in a hemorrhagic shock rat model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Iwao Y, Watanabe H, Kadowaki D, Sakai H, Kobayashi K, Horinouchi H, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 39 ページ: 484-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superior plasma retention of a cross-linked human serum albumin dimer in nephrotic rats as a new type of plasma expander. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Urata Y, Anraku M, Watanabe H, Kawai K, Komatsu T, Tsuchida E, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 38 ページ: 2124-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration in the pharmacokinetics of hemoglobin-vesicles in a rat model of chronic liver cirrhosis is associated with Kupffer cell phagocyte activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Miyasato M, Watanabe H, Sakai H, Tsuchida E, Horiuouchi H, Kobayashi K, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 100 ページ: 775-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatically-metabolized and -excreted artificial oxygen carrier, hemoglobin vesicles, can be safely used under conditions of hepatic impairment. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Miyasato M, Ujihira H, Watanabe H, Kadowaki D, Sakai H, Tsuchida E, Horinouchi H, Kobayashi K, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Phamnacol. 巻: 248 ページ: 234-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albumin fusion of thioredoxin-the production and evaluation of its biological activity for potential therapeutic applications. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikuta S, Chuang VT, Ishima Y, Nakajou K, Furukawa M, Watanabe H, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 147 ページ: 17-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of an expression system for human alpha(1)-acid glycoprotein in E.coli : The roles of oligosaccharide moieties in structural and functional properties. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Fukunaga N, Ono T, Akuta T, Yumita N, Watanabe H, Kadowaki D, Suenaga A, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 25 ページ: 200-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The uremic solute indoxyl sulfate acts as an antioxidant against superoxide anion radicals under normal-physiological conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Iwao Y, Tasaki Y, Sato K, Ishima Y, Watanabe H, Kadowaki D, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 584 ページ: 2816-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered mannosylated-human serum albumin as a versatile carrier for liver-selective therapeutics. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirata K, Maruyama T, Watanabe H, Maeda H, Nakajou K, Iwao Y, Ishima Y, Katsumi H, Hashida M, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 145 ページ: 9-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor-mediated uptake of human alpha1-acid glycoprotein into liver parenchymal cells in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Nishi K, Kikuchi M, Watanabe H, Nakajou K, Komori H, Kadowaki D, Suenaga A, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 25 ページ: 101-7
  • 査読あり
• [学会発表] α_1-酸性糖タンパク質の薬物結合部位に関する構造生物学的研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 和泉実代子、中村照也、小野知実、渡邊博志、山縣ゆり子、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 20101211-20101212
• [学会発表] alfa1-acid glycoprotein enhances the expression of hemoglobin scavenge receptor CD163 through the activation of TLR4 signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 小森久和, 渡邊博志, 首藤剛, 丸山徹, 小田切優樹
  • 学会等名: 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 20101127-20101128
• [学会発表] Involvement of hemoglobin b-chain on plasma membrane in uptake of human a1-acid glycoprotein into liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Uehara N, Nishi K, Watanabe H, Maruyama T, Otagiri M
  • 学会等名: The Phannaceutical Sciences World Congress 2010
  • 発表場所: New Orleans Morial Convention Center (USA)
  • 年月日: 20101115-20101118
• [学会発表] X-RAY CRYSTALLOGRAPHIC STUDY OF HUMAN ALPHA1-ACID GLYCOPROTEIN AND DRUG COMPLEX (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyoko Izumi, Tomomi Ono, Teruya Nakamura, Koji Nishi, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Yuriko Yamagata, Masaki Otagiri
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25回年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 20101007-20101009
• [学会発表] alfa1-酸性糖タンパク質によるCD163の発現誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小森久和, 渡邊博志, 首藤剛, 丸山徹, 小田切優樹
  • 学会等名: 第35回 西日本薬剤学研究会
  • 発表場所: 九重共同研修所
  • 年月日: 20100917-20100918
• [学会発表] Hepatic uptake of alfa1-acid glycoprotein through hemoglobin b-chain-mediated endocytic pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Uehara N, Nishi K, Watanabe H, Maruyama T, Otagiri M
  • 学会等名: 9^<th> International ISSX meeting
  • 発表場所: Istanbul Lutfi Kirdar Convention and Exhibition Center-Harbiye (Turkey)
  • 年月日: 20100904-20100908
• [学会発表] ヒトα_1-酸性糖タンパク質/薬物複合体のX線結晶構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 和泉実代子、中村照也、小野知実、渡邊博志、山縣ゆり子、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第25年会
  • 発表場所: あわぎんホール徳島郷土文化会館
  • 年月日: 20100512-20100514