肺における新規サーファクタントSCGB3A2の線維化抑制機序の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790207
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 黒谷 玲子 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (00453043)
• キーワード: 肺線維症 / サーファクタント / SCGB3A2 / STAT1 / SMAD7

研究概要

線維症患者数は世界規模で年々増加し、深刻な問題である。また、癌治療のための放射線照射や抗癌剤として使用されるブレオマイシン(BLM)の副作用として肺組織の線維化が認められるが、決定的な治療薬は存在しない。線維症は、細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する。本研究は、抗炎症作用および増殖作用を持つSCGB3A2は、線維化を抑制する可能性が高いと考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序を検討することを目的とした。初めに、BLM誘導性肺線維症モデルマウスを用いてSCGB3A2の効果を検討し、SCGB3A2が肺線維症の改善を明らかにした。この時、マイクロアレイによってSCGB3A2の下流因子を網羅的に解析した。この結果、特に線維化を促進するTGFβ情報伝達経路の遺伝子群が有意に変化していた。そこで、TGFβ経路に着目して、SCGB3A2の線維化抑制に関与する情報伝達経路を検討した。すなわち、野生型成獣マウス肺から線維芽細胞を分離し、TGFβ刺激により、筋線維芽細胞に分化させた時のSCGB3A2の効果を検討した。この結果、SCGB3A2はTGFβによる筋線維芽細胞への分化とコラーゲン遺伝子の発現を抑制した。この時、SCGB3A2は線維化抑制に働く、STAT1の活性化とSMAD7の発現を増加させ、線維化促進因子であるSMAD2の活性化を抑制していた。このSTAT1の経路は現在臨床で使用されるIFNγの機序に類似している。そのため、SCGB3A2がIFNγ受容体に結合した可能性が考えられた。そこで、IFNγリガンド結合部位に反応する抗IFNγ受容体抗体とSCGB3A2を同時に反応させた時の線維芽細胞のSTAT1の活性をみたところ、STAT1はリン酸化されることが確認された。以上より、SCGB3A2はIFNγ受容体には結合せず、独自の系でSTAT1を活性させ、SMAD7の発現を亢進し、最終的に線維化を抑制することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Caveolin gene transfer improves glucose metabolism in diabetic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Toya Y, Oshikawa J, Kurotani R, Yazawa T, Sato M, Yokoyama U, Umemura S, Minamisawa S, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 298 ページ: C450-C456
  • 査読あり
• [雑誌論文] ING2 is upregulated in colon cancer and increases invasion by enhanced MMP13 expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto K, Fujita K, Kurotani R, Saito M, Unoki M, Hagiwara N, Shiga H, Bowman ED, Yanaihara N, Okamura S, Nagashima M, Miyamoto K, Takenoshita S, Yokota J, Harris CC.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 125 ページ: 1306-1315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epac Increases Melanoma Migration by a Heparan Sulfate-Related Mechanism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Baljinnyam E^*, Iwatsubo K^*(^*c ontribution equally), Kurotani R, Wang X, Ulucan C, Iwatsubo M, Lagunoff D, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 297 ページ: C802-C-813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug Delivery System Using Magnetic Materials (2009)
  • 著者名/発表者名: ShimadaC, Kurotani R, Fukumura H, Ono S, Egushi H, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: 日本病態生理学会雑誌 18 ページ: 24-27
• [雑誌論文] Activator of G protein signaling 8 (AGS8) is required for hypoxia-in duced apoptosis of cardiomyocytes : Role of gbetagamma and connexin43 (CX43). (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Jiao Q, Honda T, Kurotani R, Toyota E, Okumura S, Takeya T, Minamisawa S, Lanier SM, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 31431-31440
  • 査読あり
• [学会発表] SCGB3A2 reduces the severity of bleomycin-induced lung fibrosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: 黒谷玲子、毛塚恭平、木村芝生子
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] Requirement of receptor-independent G-protein activator, activator of G protein signaling 8 for hypoxia-induced apoptosis of cardiomyocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Honda T, Jiao Q, Kurotani R, Toyota E, Lanier S M, Ishikawa Y.
  • 学会等名: Proceedigs of the XXXVI International Congress of Physiological Sciences (IUPS2009)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-07-28
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiril/index.html